Oncología

•    Los fondos, recaudados a través de la campaña “llaveros solidarios”, apoyarán la investigación de la Unidad de Señalización en Cáncer.

Navarrabiomed – Fundación Miguel Servet ha recibido recientemente una donación de 5.000 euros para incentivar la línea de investigación en cáncer de mama metastásico que desarrolla el equipo de la Unidad de Señalización en Cáncer del centro. Mónica Lozano Estébanez, paciente oncológica, tratada por cáncer de mama en el Hospital Universitario de Navarra, ha entregado la recaudación de su campaña “llaveros solidarios”, que comenzó en 2023 con el objetivo de apoyar la investigación que se desarrolla en Navarra. 

En concreto, los fondos irán destinados al proyecto: “El metabolismo lipídico como diana terapéutica para mejorar la inmunoterapia en cáncer de mama metastásico”. Se trata de un proyecto iniciado en 2023, gracias a la asociación SARAY, y la donación permitirá continuar con la investigación. 

La confección de los llaveros solidarios de Mónica Lozano Estébanez comenzó como detalle de agradecimiento para el equipo que le atiende en el Servicio de Oncología Médica del HUN, pero se animó a continuar realizándolos y a venderlos con el único objetivo de apoyar la investigación biomédica. “Podemos tener los mejores profesionales médicos, pero necesitamos avances y herramientas de investigación que permitan conseguir tratamientos más específicos y eficaces”, recalca. 

Mónica Lozano estima que en esta campaña ha confeccionado ya más de 2.500 llaveros solidarios, que le han permitido recaudar 10.500 euros. La totalidad de los fondos obtenidos se ha destinado íntegramente a investigación en cáncer de mama metastásico en Navarra. “A nivel personal es una terapia que me ayuda a sentirme muy útil en mi día a día, ahora que por la enfermedad no trabajo. Me genera gran satisfacción el saber que puedo ayudar con mi contribución a otras personas”, señala. 


Incidencia del cáncer de mama metastásico

El cáncer de mama metastásico supone la afección tumoral de varios órganos como cerebro y hueso, además de una o las dos mamas. Según datos del Centro de Investigaciones sobre el cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) afecta a un 30% del total de tumores de mama, ya sea en el momento del diagnóstico o en fases posteriores. Actualmente los hospitales ofrecen tratamientos personalizados más dirigidos y con menos efectos secundarios, que permiten mejores pronósticos y una mayor calidad de vida. 

La investigadora Dra. Paula Aldaz Donamaria lidera el estudio en Navarrabiomed y explica que pretende “mejorar la respuesta antitumoral de la inmunoterapia mediante la combinación de esta con distintos fármacos en cáncer de mama metastásico”. 


Colabora con nuestra investigación 

Navarrabiomed es un centro de investigación biomédica dependiente del Departamento de Salud del Gobierno de Navarra y vinculado a la UPNA, en calidad de centro mixto. A través de su órgano gestor, la Fundación Miguel Servet, promueve y facilita la investigación biomédica de excelencia en el sistema público sanitario, desde estudios de investigación básica y traslacional hasta ensayos clínicos y estudios observacionales, entre otros. Las personas que quieran apoyar su labor pueden consultar su página web, sección donaciones.
 

• La revista ‘Nature Metabolism’ publica los resultados de este estudio nacional que lidera el centro de investigación biomédica

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El centro de investigación biomédica Navarrabiomed, integrado por el Gobierno foral y la Universidad Pública de Navarra, ha conseguido demostrar que la aplicación de ranolazina, un fármaco empleado actualmente en afecciones cardíacas, mejora en ratones la eficacia de las actuales terapias para el tratamiento del melanoma. Los resultados de este estudio, que han sido publicados en la revista de referencia en el área ‘Nature Metabolism’, ofrecen una alternativa terapéutica para tratar el melanoma, el tipo de cáncer de piel más letal que afecta en España a 16,3 mujeres y 14,6 hombres por cada 100.000 habitantes.

La Unidad de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed, que dirige el doctor Imanol Arozarena Martinicorena, ha liderado esta investigación en la que también han participado investigadores del Instituto de Neurociencias CSIC-UMH (Sant Joan d’Alacant, Comunidad Valenciana) y el IRB Barcelona.

La utilización del fármaco ranolazina, aprobado para uso en humanos y que ya se está administrando en la práctica clínica para tratar la angina crónica, favorecería el desarrollo de futuros ensayos clínicos para validar y confirmar su acción en pacientes oncológicos.
 

Detalle de la investigación

Las y los pacientes con melanoma en la mayoría de los casos responden bien a las terapias dirigidas contra uno de los genes claves en la progresión tumoral: el gen BRAF. Sin embargo, pronto desarrollan resistencias a estas terapias y los tumores vuelven a crecer. Además, los últimos estudios clínicos sugieren que estos pacientes responden peor a inmunoterapia.

Gracias a esta investigación, se ha conseguido un conocimiento profundo del papel del metabolismo de los ácidos grasos en el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF y se ha demostrado la acción de la ranolazina para ralentizar la progresión tumoral. Aún más importante, la aplicación de este fármaco permite que las células de melanoma sean más visibles para el sistema inmunitario mejorando la respuesta a las inmunoterapias y aumentando la capacidad de los linfocitos de controlar el crecimiento tumoral.
 

Estudio multicéntrico

La investigación ha sido coordinada por el doctor Imanol Arozarena Martinicorena, responsable de la Unidad de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed – IdiSNA, y forma parte de la tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra de Marta Redondo Muñoz, investigadora de la misma unidad (contratación financiada por Gobierno de Navarra).

El trabajo se ha desarrollado en estrecha colaboración con el Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y Universidad Miguel Hernández, junto al doctor Francisco Javier Rodríguez-Baena bajo la dirección de la doctora Berta Sánchez Laorden, investigadora principal del grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad. Así como con el IRB Barcelona, centro al que pertenece el doctor Salvador Aznar-Benitah, investigador ICREA y jefe del laboratorio Células Madre y Cáncer y del laboratorio traslacional Alteraciones Metabólicas Sistémicas en el Cáncer.

Desde Navarrabiomed se ha diseñado y desarrollado el transcurso de toda la investigación, así como la realización de los experimentos relacionados con la resistencia a las terapias dirigidas y el estudio de cómo la ranolazina afecta a la inmunogenicidad de las células de melanoma.

En este sentido, el doctor Arozarena indica que “este estudio demuestra que es posible reorganizar farmacológicamente el metabolismo de la célula tumoral para mejorar el efecto de terapias dirigidas e inmunoterapias. El siguiente reto es demostrar el efecto clínico de estas combinaciones en pacientes, así como estudiar el potencial de la ranolazina en otros tipos de cáncer. Para ello, tenemos que entender mejor cómo actúa este fármaco tanto en las células tumorales como en el sistema inmune”.

Este estudio ha sido posible gracias al apoyo institucional y financiación concedida por varios organismos, además del Gobierno de Navarra. Se trata del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) y la Melanoma Research Alliance.

Incidencia

En el año 2022 se diagnosticaron en España 7.500 nuevos casos de melanoma cutáneo. A nivel mundial, este tipo de cáncer supone el 3,4% del total de casos oncológicos detectados. A pesar de representar sólo el 10% de los casos de cáncer de piel, el melanoma es responsable del 90% de las muertes asociadas a tumores cutáneos.

Gracias a la aparición de las terapias dirigidas e inmunoterapias se ha mejorado el tratamiento clínico de las personas afectadas con melanoma, pero todavía un 50% de las y los pacientes siguen sin responder y/o adquieren resistencia a estas terapias. La combinación de las terapias actuales con ranolazina podría ofrecer una alternativa terapéutica para estos pacientes mejorando su respuesta clínica.

Irene Lasheras Otero, investigadora predoctoral de la Unidad de investigación de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed-IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el miércoles, 28 de junio, a las 11:00 h, en el salón de actos de Navarrabiomed.

El trabajo doctoral, que lleva por título “Regulación metabólica de anoikis e implicaciones en la metástasis del melanoma", ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección del doctor Imanol Arozarena Martinicorena, Investigador principal de la Unidad de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed. La investigación de Irene Lasheras Otero busca identificar mecanismos relevantes en la supervivencia de las células tumorales circulantes de melanoma. 
 

Desarrollo de la investigación y resultados
 
El melanoma es un tipo de cáncer de piel con una especial capacidad de producir metástasis causantes del 90% de las muertes por cáncer. Las metástasis se generan a partir de células tumorales que abandonan el tumor primario, acceden a la circulación sanguínea y se distribuyen por el organismo/cuerpo. 

Las células tumorales circulantes son el vínculo clave entre un tumor primario y las metástasis distales. En general, en el torrente sanguíneo, la pérdida de adherencia de las células tumorales circulantes induce la muerte celular (anoikis) por lo que éstas células deben desarrollar resistencia a anoikis para luego poder colonizar órganos como pulmón, hígado o cerebro.

Durante su tesis doctoral, la investigadora se ha centrado en analizar estos mecanismos de resistencia mediante análisis de secuenciación de ARN. Los resultados obtenidos evidencian que tanto las células de melanoma en suspensión como las células tumorales circulantes de melanoma reconfiguran el metabolismo lipídico mediante la inducción del transporte de ácidos grasos (AG) y los genes relacionados con la beta-oxidación de AG. En pacientes de melanoma, la elevada expresión de transportadores de AG y enzimas de beta-oxidación de AG correlacionan significativamente con una menor supervivencia global y menor supervivencia libre de progresión. 

Además, el trabajo doctoral pone de manifiesto que, entre los reguladores más expresados en las células tumorales circulantes de melanoma, se encuentran las carnitina transferasas, carnitina Octanoil transferasa y carnitina acetil transferasa. Estas proteínas controlan el transporte de los AG de cadena media producidos en el peroxisoma hacia la mitocondria para alimentar la beta-oxidación mitocondrial. La inhibición de la carnitina Octanoil transferasa o la carnitina acetil transferasa y el tratamiento a corto plazo con tioridazina o ranolazina (inhibidores de la beta-oxidación de AG peroxisomal y mitocondrial, respectivamente), suprimieron la formación de metástasis de melanoma en ratones. 

Por otra parte, para tener una visión más global de los mecanismos metabólicos que regulan la resistencia anoikis, se ha realizado un estudio con CRISPR-cas9 que permitió identificar la cadena transportadora de electrones mitocondrial y el metabolismo del colesterol como posibles procesos mediadores de la resistencia a anoikis en melanoma.
 

Financiación y difusión de resultados

La investigación ha sido financiada por el Instituto de Salud Carlos III y por el programa de ayudas predoctoral Navarrabiomed 2019. Además, en 2022, Irene realizó una estancia de seis meses en el laboratorio del Dr. James Olzmann de la Universidad de California, Berkeley, gracias a una beca de viaje EACR Travel Fellowships (European Association for Cancer Research).

El trabajo realizado ha dado lugar a una publicación científica, en febrero de 2023, en Journal of Investigative Dermatology, “The Regulators of Peroxisomal Acyl-Carnitine Shuttle CROT and CRAT Promote Metastasis in Melanoma”.

Asimismo, los resultados han sido difundidos en varios congresos científicos: en el UCSF-UCB liver metabolism Symposium Berkeley, California (EEUU) en 2020 y en el Seed and Soil: Mechanism of Metastasis, organizado por la EACR en Berlín. 
 

• El equipo ha analizado el rol del metabolismo de los ácidos grasos en el desarrollo de melanoma metastásico.

La Unidad de Señalización del Cáncer de Navarrabiomed ha liderado una investigación, en colaboración estrecha con investigadores del Cima Universidad de Navarra, que presenta nuevas dianas terapéuticas en pacientes con melanoma, un tipo de cáncer de piel con una especial capacidad de producir metástasis. El estudio permite avanzar en el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a prevenir el desarrollo de tumores secundarios en órganos vitales como hígado o pulmón.

Alcance de la investigación 

La investigación se ha centrado en el estudio de las llamadas Células Tumorales Circulantes (CTCs), responsables de las llamadas metástasis hematógenas. Este tipo de metástasis se generan a partir de células tumorales que abandonan el tumor primario, acceden a la circulación sanguínea y se distribuyen por el organismo/cuerpo. Algunas de estas CTCs son capaces de instalarse en órganos internos como hueso, pulmón, hígado o cerebro, formando tumores secundarios o metástasis. Las metástasis causan un 90% de la mortalidad por cáncer. Actualmente el conocimiento de estas células tumorales, y el proceso por el cual se adaptan para sobrevivir en la circulación sanguínea, es muy limitado y estudios como el presentado cobran gran relevancia. 

En concreto, el equipo ha descubierto que las CTCs reorganizan el metabolismo de los ácidos grasos para sobrevivir y ello ha permitido identificar dos posibles dianas terapéuticas, los genes CRAT y CROT, que regulan la supervivencia de las CTCs. Además, han identificado dos fármacos, la ranolazina y tioridazina, cuyo uso ya está aprobado en seres humanos y que bloquean el metabolismo de los ácidos grasos para reducir la capacidad de las CTCs de generar metástasis hematógenas. 

“La identificación de estas dos dianas terapéuticas es esperanzadora. La aplicación de la ranolazina y la tioridazina como tratamiento en cáncer tiene un gran potencial. A día de hoy estamos estudiando su posible combinación con otros fármacos que se administran en la actualidad a pacientes de melanoma metastásico para conseguir aumentar la eficacia de estos”, señala Imanol Arozarena. 

Este estudio pone de relieve la extraordinaria capacidad de las células tumorales de adaptarse a distintos microambientes y contribuye a un campo de investigación cada vez más relevante que es el papel del metabolismo de las grasas en el desarrollo de enfermedad metastásica. 

Asimismo, supone el primer estudio que conecta el metabolismo de ácidos grasos que se da en el peroxisoma (un pequeño orgánulo celular) con la metástasis. La comunidad científica hasta ahora no había prestado atención al peroxisoma y esperamos que nuestro estudio sirva para poner el foco en las funciones celulares que ejerce este orgánulo en futuras investigaciones en cáncer.

Colaboración público - privada 

El estudio se ha llevado a cabo desde la Unidad de Señalización del Cáncer de Navarrabiomed, que lidera Imanol Arozarena Martinicorena, y forma parte de la tesis doctoral de la investigadora predoctoral del centro Irene Lasheras Otero. El equipo ha trabajado en estrecha colaboración con el grupo de Oncogenes y Dianas efectoras que dirige Silve Vicent, y que forma parte del Programa de Tumores sólidos del Cima Universidad de Navarra. También han participado otras unidades de Navarrabiomed como Proteómica y Bioinformática.

Los resultados se han publicado en la revista internacional Journal of Investigative Dermatology y, se incluyen entre la producción científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), agrupación público-privada para el fomento de la investigación biomédica en la Comunidad Foral de la que ambos centros de investigación participan. Además, el equipo de Navarrabiomed ha dado a conocer la investigación en el “Simposio de Metabolismo” de la Universidad de California San Francisco (EEUU) celebrado el 17 de junio y en la Conferencia “Metabolismo y Cáncer”, organizada por la European Association for Cancer Research (EACR), que ha tenido lugar recientemente en Bilbao entre el 11 y el 13 de octubre.

El Gobierno de Navarra y el Ministerio de Economía y Empresa, a través del Instituto de Salud Carlos III-Fondos FEDER, han financiado este estudio. 

Incidencia 

En el año 2021, se diagnosticaron en España 6.100 casos nuevos casos de melanoma metastásico, que ocasiona el fallecimiento del 90% de total de afectados por melanoma. A nivel mundial, este tipo de cáncer supone el 1,7% del total de casos oncológicos detectados, aunque su tasa de incidencia crece a un ritmo elevado comparado con otros tumores más comunes. Estas cifras ponen el foco en la prevención y, por ello, en la principal causa del cáncer de piel: la exposición sin protección a la radiación ultravioleta del sol y también en las camas/cabinas de rayos UV.

En la última década, la mortalidad del melanoma metastásico se ha reducido un 30% gracias a la aparición de terapias dirigidas e inmunoterapias. Estudios como el presentado contribuirán a avanzar en la reducción de esta tasa, así como en la mejora de los tratamientos clínicos.  

Pie de foto: De izda. a dcha. Ana Olías (NB), Iker Feliu (Cima), Silve Vicent (Cima), Irene Lasheras (NB), Imanol Arozarena (NB), Paula Aldaz (NB) y Marta Redondo (NB).