La Unidad de Investigación en Patología Molecular del Cáncer está compuesta por investigadores/as de Navarrabiomed e investigadores/as clínicos de los servicios de Anatomía Patológica, Cirugía y Neurocirugía del Hospital Universitario de Navarra. Su objetivo fundamental es la detección de nuevos biomarcadores relacionados con el pronóstico y la respuesta al tratamiento oncológico de pacientes con distintos tipos de cáncer, fundamentalmente cáncer de mama, cáncer ginecológico, y tumores cerebrales entre otros.
La unidad colabora con otros grupos de investigación de Navarrabiomed, Oncología Radioterápica del HUN y de otras instituciones (IUOPA, Oviedo; PEBC-IDIBELL, Barcelona), y con plataformas tecnológicas de nuestro centro y del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, Madrid) y Centro de Investigación Biomédica de la Rioja (CIBIR, Logroño).
Saioa Mendaza Lainez, investigadora predoctoral en la Unidad de Patología Molecular del Cáncer de Navarrabiomed - IdiSNA, realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el martes 30 de junio, a las 11:30, a través de videoconferencia en Navarrabiomed (solamente podrán acudir aquellas personas autorizadas previamente).
La tesis, titulada Approaching the epigenome of triple-negative breast cancer to identify new biomarkers, ha sido desarrollada en Navarrabiomed bajo la dirección del Dr. David Guerrero Setas y la Dra. Esperanza Martín Sánchez.
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres a nivel mundial y la primera causa de muerte por cáncer en este mismo sexo. La investigación aborda el cáncer de mama triple negativo (CMTN), un subtipo que a diferencia del resto carece de tratamiento dirigido, lo que conlleva consecuencias más agresivas en las personas que lo padecen. Esto hace que a día de hoy, la búsqueda de nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas para esta enfermedad sea imprescindible.
Dado que las alteraciones epigenéticas están involucradas en la tumorigénesis, el objetivo de esta tesis ha sido caracterizar la metilación del DNA y la acetilación de histonas de este tipo de cáncer. Con ello se ha buscado identificar nuevas firmas potencialmente diagnósticas y pronósticas, así como alteraciones destinatarias de fármacos dirigidos.
Los resultados de esta caracterización han permitido concluir que el patrón epigenético está alterado en CMTN respecto a tejido mamario no neoplásico. Más importante aún, la investigación ha desvelado dos alteraciones epigenéticas específicas como potenciales biomarcadores de peor pronóstico: la acetilación de la histona H4K5 y la hipometilación del gen ADAM12, el cual se presenta también como posible diana terapéutica frente a este cáncer.
Asimismo, se ha identificado una nueva firma basada en metilación de DNA con utilidad diagnóstica. Por último, se han descrito los procesos biológicos de los distintos genes regulados por la acetilación de H4K6 en líneas celulares no neoplásicas y CMTN.
El trabajo realizado ha dado lugar a tres publicaciones científicas y ha sido difundido en dos congresos consecutivos de European Association for Cancer Research; uno celebrado en Manchester en el año 2017 y en Amsterdam en el 2018.
Para el desarrollo de la tesis Saioa Mendaza ha sido beneficiaria de dos becas: Ayudas para la formación de Personal Investigador de la Univesidad Pública de Navarra para la realización de tesis doctorales y Beca a la excelencia de la Funcación Caja Navarra para la realización de una estancia en University of Massachussets Medical School (EEUU).
Navarrabiomed-Centro de Investigación Biomédica
Hospital Universitario de Navarra, edificio de investigación.
C/ Irunlarrea 3. 31008 Pamplona, Navarra. España
La resistencia a terapias es una de las causas más importantes de mortalidad por cáncer. Por ello la Unidad de Señalización en Cáncer está interesada en entender los mecanismos moleculares que las células cancerosas utilizan para adaptarse y resistir al efecto citotóxico de terapias aplicadas habitualmente en la práctica clínica (terapias dirigidas, radioterapia o inmunoterapia) para mejorar su efectividad. El objetivo principal de la unidad es trasladar sus resultados a la práctica clínica.
Líneas de investigación:
• Los fondos, recaudados a través de la campaña “llaveros solidarios”, apoyarán la investigación de la Unidad de Señalización en Cáncer.
Navarrabiomed – Fundación Miguel Servet ha recibido recientemente una donación de 5.000 euros para incentivar la línea de investigación en cáncer de mama metastásico que desarrolla el equipo de la Unidad de Señalización en Cáncer del centro. Mónica Lozano Estébanez, paciente oncológica, tratada por cáncer de mama en el Hospital Universitario de Navarra, ha entregado la recaudación de su campaña “llaveros solidarios”, que comenzó en 2023 con el objetivo de apoyar la investigación que se desarrolla en Navarra.
En concreto, los fondos irán destinados al proyecto: “El metabolismo lipídico como diana terapéutica para mejorar la inmunoterapia en cáncer de mama metastásico”. Se trata de un proyecto iniciado en 2023, gracias a la asociación SARAY, y la donación permitirá continuar con la investigación.
La confección de los llaveros solidarios de Mónica Lozano Estébanez comenzó como detalle de agradecimiento para el equipo que le atiende en el Servicio de Oncología Médica del HUN, pero se animó a continuar realizándolos y a venderlos con el único objetivo de apoyar la investigación biomédica. “Podemos tener los mejores profesionales médicos, pero necesitamos avances y herramientas de investigación que permitan conseguir tratamientos más específicos y eficaces”, recalca.
Mónica Lozano estima que en esta campaña ha confeccionado ya más de 2.500 llaveros solidarios, que le han permitido recaudar 10.500 euros. La totalidad de los fondos obtenidos se ha destinado íntegramente a investigación en cáncer de mama metastásico en Navarra. “A nivel personal es una terapia que me ayuda a sentirme muy útil en mi día a día, ahora que por la enfermedad no trabajo. Me genera gran satisfacción el saber que puedo ayudar con mi contribución a otras personas”, señala.
Incidencia del cáncer de mama metastásico
El cáncer de mama metastásico supone la afección tumoral de varios órganos como cerebro y hueso, además de una o las dos mamas. Según datos del Centro de Investigaciones sobre el cáncer (IARC, por sus siglas en inglés) afecta a un 30% del total de tumores de mama, ya sea en el momento del diagnóstico o en fases posteriores. Actualmente los hospitales ofrecen tratamientos personalizados más dirigidos y con menos efectos secundarios, que permiten mejores pronósticos y una mayor calidad de vida.
La investigadora Dra. Paula Aldaz Donamaria lidera el estudio en Navarrabiomed y explica que pretende “mejorar la respuesta antitumoral de la inmunoterapia mediante la combinación de esta con distintos fármacos en cáncer de mama metastásico”.
Colabora con nuestra investigación
Navarrabiomed es un centro de investigación biomédica dependiente del Departamento de Salud del Gobierno de Navarra y vinculado a la UPNA, en calidad de centro mixto. A través de su órgano gestor, la Fundación Miguel Servet, promueve y facilita la investigación biomédica de excelencia en el sistema público sanitario, desde estudios de investigación básica y traslacional hasta ensayos clínicos y estudios observacionales, entre otros. Las personas que quieran apoyar su labor pueden consultar su página web, sección donaciones.
El centro de investigación biomédica Navarrabiomed, integrado por el Gobierno foral y la Universidad Pública de Navarra, ha conseguido demostrar que la aplicación de ranolazina, un fármaco empleado actualmente en afecciones cardíacas, mejora en ratones la eficacia de las actuales terapias para el tratamiento del melanoma. Los resultados de este estudio, que han sido publicados en la revista de referencia en el área ‘Nature Metabolism’, ofrecen una alternativa terapéutica para tratar el melanoma, el tipo de cáncer de piel más letal que afecta en España a 16,3 mujeres y 14,6 hombres por cada 100.000 habitantes.
La Unidad de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed, que dirige el doctor Imanol Arozarena Martinicorena, ha liderado esta investigación en la que también han participado investigadores del Instituto de Neurociencias CSIC-UMH (Sant Joan d’Alacant, Comunidad Valenciana) y el IRB Barcelona.
La utilización del fármaco ranolazina, aprobado para uso en humanos y que ya se está administrando en la práctica clínica para tratar la angina crónica, favorecería el desarrollo de futuros ensayos clínicos para validar y confirmar su acción en pacientes oncológicos.
Detalle de la investigación
Las y los pacientes con melanoma en la mayoría de los casos responden bien a las terapias dirigidas contra uno de los genes claves en la progresión tumoral: el gen BRAF. Sin embargo, pronto desarrollan resistencias a estas terapias y los tumores vuelven a crecer. Además, los últimos estudios clínicos sugieren que estos pacientes responden peor a inmunoterapia.
Gracias a esta investigación, se ha conseguido un conocimiento profundo del papel del metabolismo de los ácidos grasos en el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF y se ha demostrado la acción de la ranolazina para ralentizar la progresión tumoral. Aún más importante, la aplicación de este fármaco permite que las células de melanoma sean más visibles para el sistema inmunitario mejorando la respuesta a las inmunoterapias y aumentando la capacidad de los linfocitos de controlar el crecimiento tumoral.
Estudio multicéntrico
La investigación ha sido coordinada por el doctor Imanol Arozarena Martinicorena, responsable de la Unidad de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed – IdiSNA, y forma parte de la tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra de Marta Redondo Muñoz, investigadora de la misma unidad (contratación financiada por Gobierno de Navarra).
El trabajo se ha desarrollado en estrecha colaboración con el Instituto de Neurociencias, centro mixto del CSIC y Universidad Miguel Hernández, junto al doctor Francisco Javier Rodríguez-Baena bajo la dirección de la doctora Berta Sánchez Laorden, investigadora principal del grupo Plasticidad Celular en Desarrollo y Enfermedad. Así como con el IRB Barcelona, centro al que pertenece el doctor Salvador Aznar-Benitah, investigador ICREA y jefe del laboratorio Células Madre y Cáncer y del laboratorio traslacional Alteraciones Metabólicas Sistémicas en el Cáncer.
Desde Navarrabiomed se ha diseñado y desarrollado el transcurso de toda la investigación, así como la realización de los experimentos relacionados con la resistencia a las terapias dirigidas y el estudio de cómo la ranolazina afecta a la inmunogenicidad de las células de melanoma.
En este sentido, el doctor Arozarena indica que “este estudio demuestra que es posible reorganizar farmacológicamente el metabolismo de la célula tumoral para mejorar el efecto de terapias dirigidas e inmunoterapias. El siguiente reto es demostrar el efecto clínico de estas combinaciones en pacientes, así como estudiar el potencial de la ranolazina en otros tipos de cáncer. Para ello, tenemos que entender mejor cómo actúa este fármaco tanto en las células tumorales como en el sistema inmune”.
Este estudio ha sido posible gracias al apoyo institucional y financiación concedida por varios organismos, además del Gobierno de Navarra. Se trata del Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma (GEM) y la Melanoma Research Alliance.
Incidencia
En el año 2022 se diagnosticaron en España 7.500 nuevos casos de melanoma cutáneo. A nivel mundial, este tipo de cáncer supone el 3,4% del total de casos oncológicos detectados. A pesar de representar sólo el 10% de los casos de cáncer de piel, el melanoma es responsable del 90% de las muertes asociadas a tumores cutáneos.
Gracias a la aparición de las terapias dirigidas e inmunoterapias se ha mejorado el tratamiento clínico de las personas afectadas con melanoma, pero todavía un 50% de las y los pacientes siguen sin responder y/o adquieren resistencia a estas terapias. La combinación de las terapias actuales con ranolazina podría ofrecer una alternativa terapéutica para estos pacientes mejorando su respuesta clínica.
Irene Lasheras Otero, investigadora predoctoral de la Unidad de investigación de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed-IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el miércoles, 28 de junio, a las 11:00 h, en el salón de actos de Navarrabiomed.
El trabajo doctoral, que lleva por título “Regulación metabólica de anoikis e implicaciones en la metástasis del melanoma", ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección del doctor Imanol Arozarena Martinicorena, Investigador principal de la Unidad de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed. La investigación de Irene Lasheras Otero busca identificar mecanismos relevantes en la supervivencia de las células tumorales circulantes de melanoma.
Desarrollo de la investigación y resultados
El melanoma es un tipo de cáncer de piel con una especial capacidad de producir metástasis causantes del 90% de las muertes por cáncer. Las metástasis se generan a partir de células tumorales que abandonan el tumor primario, acceden a la circulación sanguínea y se distribuyen por el organismo/cuerpo.
Las células tumorales circulantes son el vínculo clave entre un tumor primario y las metástasis distales. En general, en el torrente sanguíneo, la pérdida de adherencia de las células tumorales circulantes induce la muerte celular (anoikis) por lo que éstas células deben desarrollar resistencia a anoikis para luego poder colonizar órganos como pulmón, hígado o cerebro.
Durante su tesis doctoral, la investigadora se ha centrado en analizar estos mecanismos de resistencia mediante análisis de secuenciación de ARN. Los resultados obtenidos evidencian que tanto las células de melanoma en suspensión como las células tumorales circulantes de melanoma reconfiguran el metabolismo lipídico mediante la inducción del transporte de ácidos grasos (AG) y los genes relacionados con la beta-oxidación de AG. En pacientes de melanoma, la elevada expresión de transportadores de AG y enzimas de beta-oxidación de AG correlacionan significativamente con una menor supervivencia global y menor supervivencia libre de progresión.
Además, el trabajo doctoral pone de manifiesto que, entre los reguladores más expresados en las células tumorales circulantes de melanoma, se encuentran las carnitina transferasas, carnitina Octanoil transferasa y carnitina acetil transferasa. Estas proteínas controlan el transporte de los AG de cadena media producidos en el peroxisoma hacia la mitocondria para alimentar la beta-oxidación mitocondrial. La inhibición de la carnitina Octanoil transferasa o la carnitina acetil transferasa y el tratamiento a corto plazo con tioridazina o ranolazina (inhibidores de la beta-oxidación de AG peroxisomal y mitocondrial, respectivamente), suprimieron la formación de metástasis de melanoma en ratones.
Por otra parte, para tener una visión más global de los mecanismos metabólicos que regulan la resistencia anoikis, se ha realizado un estudio con CRISPR-cas9 que permitió identificar la cadena transportadora de electrones mitocondrial y el metabolismo del colesterol como posibles procesos mediadores de la resistencia a anoikis en melanoma.
Financiación y difusión de resultados
La investigación ha sido financiada por el Instituto de Salud Carlos III y por el programa de ayudas predoctoral Navarrabiomed 2019. Además, en 2022, Irene realizó una estancia de seis meses en el laboratorio del Dr. James Olzmann de la Universidad de California, Berkeley, gracias a una beca de viaje EACR Travel Fellowships (European Association for Cancer Research).
El trabajo realizado ha dado lugar a una publicación científica, en febrero de 2023, en Journal of Investigative Dermatology, “The Regulators of Peroxisomal Acyl-Carnitine Shuttle CROT and CRAT Promote Metastasis in Melanoma”.
Asimismo, los resultados han sido difundidos en varios congresos científicos: en el UCSF-UCB liver metabolism Symposium Berkeley, California (EEUU) en 2020 y en el Seed and Soil: Mechanism of Metastasis, organizado por la EACR en Berlín.
La Unidad de Señalización del Cáncer de Navarrabiomed ha liderado una investigación, en colaboración estrecha con investigadores del Cima Universidad de Navarra, que presenta nuevas dianas terapéuticas en pacientes con melanoma, un tipo de cáncer de piel con una especial capacidad de producir metástasis. El estudio permite avanzar en el desarrollo de nuevas terapias dirigidas a prevenir el desarrollo de tumores secundarios en órganos vitales como hígado o pulmón.
Alcance de la investigación
La investigación se ha centrado en el estudio de las llamadas Células Tumorales Circulantes (CTCs), responsables de las llamadas metástasis hematógenas. Este tipo de metástasis se generan a partir de células tumorales que abandonan el tumor primario, acceden a la circulación sanguínea y se distribuyen por el organismo/cuerpo. Algunas de estas CTCs son capaces de instalarse en órganos internos como hueso, pulmón, hígado o cerebro, formando tumores secundarios o metástasis. Las metástasis causan un 90% de la mortalidad por cáncer. Actualmente el conocimiento de estas células tumorales, y el proceso por el cual se adaptan para sobrevivir en la circulación sanguínea, es muy limitado y estudios como el presentado cobran gran relevancia.
En concreto, el equipo ha descubierto que las CTCs reorganizan el metabolismo de los ácidos grasos para sobrevivir y ello ha permitido identificar dos posibles dianas terapéuticas, los genes CRAT y CROT, que regulan la supervivencia de las CTCs. Además, han identificado dos fármacos, la ranolazina y tioridazina, cuyo uso ya está aprobado en seres humanos y que bloquean el metabolismo de los ácidos grasos para reducir la capacidad de las CTCs de generar metástasis hematógenas.
“La identificación de estas dos dianas terapéuticas es esperanzadora. La aplicación de la ranolazina y la tioridazina como tratamiento en cáncer tiene un gran potencial. A día de hoy estamos estudiando su posible combinación con otros fármacos que se administran en la actualidad a pacientes de melanoma metastásico para conseguir aumentar la eficacia de estos”, señala Imanol Arozarena.
Este estudio pone de relieve la extraordinaria capacidad de las células tumorales de adaptarse a distintos microambientes y contribuye a un campo de investigación cada vez más relevante que es el papel del metabolismo de las grasas en el desarrollo de enfermedad metastásica.
Asimismo, supone el primer estudio que conecta el metabolismo de ácidos grasos que se da en el peroxisoma (un pequeño orgánulo celular) con la metástasis. La comunidad científica hasta ahora no había prestado atención al peroxisoma y esperamos que nuestro estudio sirva para poner el foco en las funciones celulares que ejerce este orgánulo en futuras investigaciones en cáncer.
Colaboración público - privada
El estudio se ha llevado a cabo desde la Unidad de Señalización del Cáncer de Navarrabiomed, que lidera Imanol Arozarena Martinicorena, y forma parte de la tesis doctoral de la investigadora predoctoral del centro Irene Lasheras Otero. El equipo ha trabajado en estrecha colaboración con el grupo de Oncogenes y Dianas efectoras que dirige Silve Vicent, y que forma parte del Programa de Tumores sólidos del Cima Universidad de Navarra. También han participado otras unidades de Navarrabiomed como Proteómica y Bioinformática.
Los resultados se han publicado en la revista internacional Journal of Investigative Dermatology y, se incluyen entre la producción científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), agrupación público-privada para el fomento de la investigación biomédica en la Comunidad Foral de la que ambos centros de investigación participan. Además, el equipo de Navarrabiomed ha dado a conocer la investigación en el “Simposio de Metabolismo” de la Universidad de California San Francisco (EEUU) celebrado el 17 de junio y en la Conferencia “Metabolismo y Cáncer”, organizada por la European Association for Cancer Research (EACR), que ha tenido lugar recientemente en Bilbao entre el 11 y el 13 de octubre.
El Gobierno de Navarra y el Ministerio de Economía y Empresa, a través del Instituto de Salud Carlos III-Fondos FEDER, han financiado este estudio.
Incidencia
En el año 2021, se diagnosticaron en España 6.100 casos nuevos casos de melanoma metastásico, que ocasiona el fallecimiento del 90% de total de afectados por melanoma. A nivel mundial, este tipo de cáncer supone el 1,7% del total de casos oncológicos detectados, aunque su tasa de incidencia crece a un ritmo elevado comparado con otros tumores más comunes. Estas cifras ponen el foco en la prevención y, por ello, en la principal causa del cáncer de piel: la exposición sin protección a la radiación ultravioleta del sol y también en las camas/cabinas de rayos UV.
En la última década, la mortalidad del melanoma metastásico se ha reducido un 30% gracias a la aparición de terapias dirigidas e inmunoterapias. Estudios como el presentado contribuirán a avanzar en la reducción de esta tasa, así como en la mejora de los tratamientos clínicos.
Pie de foto: De izda. a dcha. Ana Olías (NB), Iker Feliu (Cima), Silve Vicent (Cima), Irene Lasheras (NB), Imanol Arozarena (NB), Paula Aldaz (NB) y Marta Redondo (NB).
La Asociación Navarra de Cáncer de Mama SARAY recaudó 75.000 euros en la carrera solidaria que tuvo lugar el 27 de octubre de 2019 en Pamplona y destinará 46.970 euros a dos investigaciones sobre cáncer de mama matastásico que se desarrollan en Navarrabiomed.
Uno de los proyectos está centrado en la biopsia líquida en este tipo de cáncer y lo lidera Natalia Ramírez Huerto, investigadora principal de la Unidad de Oncohematología de Navarrabiomed. SARAY financia el segundo año de desarrollo de este proyecto y destina un total de 24.970 euros. Por otro lado, el proyecto a cargo de Imanol Arozarena Martinicorena, investigador principal de la Unidad de Señalización en Cáncer del centro y que recibirá 22.000 euros, tiene como objetivo desarrollar nuevas terapias coadyuvantes para tratar la metástasis cerebrales y óseas de estos tumores. El resto de los fondos irán destinados a la fundación Solti que trabaja en el proyecto Chronos Hope.
La decisión de SARAY para destinar la recaudación fue adoptada el pasado 25 de junio en la asamblea presencial y telemática entre las 725 que conforman la asociación, evento que tuvo que ser retrasado tres meses a causa de la COVID-19. El colectivo muestra año tras año su compromiso por la investigación científica y prueba de ello es el incremento paulatino en la inversión anual que realiza para impulsarla. Desde el año 2015 ha aumentado en un 65% la financiación destinada a la investigación oncológica.
El Dr. Imanol Arozarena, investigador principal de la Unidad de Señalización en Cáncer del centro de investigación biomédica Navarrabiomed y a su vez miembro del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), ha publicado recientemente junto a Claudia Wellbrock, catedrática de la Universidad de Manchester, una revisión científica sobre melanoma.
El estudio realizado por invitación de la prestigiosa revista Nature Reviews in Cancer, realiza un análisis exhaustivo de los últimos avances en la caracterización de las células de este tipo de cáncer de piel resaltando la importancia que la singularidad de cada tipo celular de melanoma tiene en la respuesta al tratamiento.
En España cada año se diagnostican 4.000 casos nuevos de melanoma, un proceso maligno de piel con una gran tendencia a producir metástasis. Este tipo de tumoración presenta una gran heterogeneidad celular dentro de la misma lesión, así como entre distintos tumores.
Dicha variabilidad se debe a la capacidad que tienen las células tumorales del melanoma para adaptarse a condiciones ambientales cambiantes modificando sus perfiles de expresión génica. De esta manera logran desarrollar resistencias tanto a terapias dirigidas, como inmunoterapias, y favorecer la aparición de enfermedad metastásica.
El artículo pone de manifiesto la importancia de combinar los recientes avances en tecnologías genómicas con la accesibilidad a amplias bases de datos de información genética para obtener una caracterización precisa de las modificaciones que han tenido lugar en el tumor de cada paciente y su posible evolución y respuesta al tratamiento.
En palabras del Dr. Arozarena: “Entendiendo los mecanismos moleculares que hacen a las células de melanoma tan adaptables a los fármacos antitumorales, buscamos prevenir la aparición de resistencia a tratamientos y mejorar el pronóstico del melanoma metastásico”.
Navarrabiomed-Centro de Investigación Biomédica
Hospital Universitario de Navarra, edificio de investigación.
C/ Irunlarrea 3. 31008 Pamplona, Navarra. España
La Unidad de Investigación en Oncoinmunología desarrolla vacunas genéticas para el tratamiento del cáncer. Para ello, estudian sus tratamientos en células inhibitorias del sistema inmune, como las células mieloides supresoras. Estas células aparecen en los pacientes con cáncer y favorecen la progresión tumoral y la metástasis. El equipo ha demostrado que el tratamiento con un lentivector que expresa una citoquina inmunoestimuladora, un microRNA silenciador de PD-L1 y un antígeno tumoral inhibe la funcionalidad de las células mieloides supresoras y es efectivo contra el melanoma.
El centro de investigación biomédica Navarrabiomed ha demostrado en ensayos pre-clínicos en ratones que el uso de la molécula oleuropeína (un compuesto fenólico presente en la hoja y el fruto del olivo), combinada con inmunoterapias tradicionales, mejora las respuestas clínicas en modelos animales resistentes a inmunoterapias de bloqueo PD-1/PD-L1. El hallazgo, que se ha publicado en la revista British Journal of Cancer, se encuentra en proceso de patente y se espera que finalice en un proyecto de Compra Pública de Innovación de la Fundación Miguel Servet orientado a agilizar el desarrollo de moléculas pequeñas, como la oleuropeína, dirigidas a ensayos clínicos.
La Unidad de Oncoinmunología, que dirige el investigador David Escors, desarrolla desde 2008 diversos estudios para avanzar en inmunoterapias contra el cáncer que repercutan en tratamientos más eficaces. La identificación de las capacidades inmunomoduladoras de la oleuropeína que se ha realizado en Navarrabiomed permitirá combinarla con otros tratamientos potenciando las respuestas antitumorales en diferentes tipos de cáncer.
Las investigadoras Grazyna Kochan y Ester Blanco han liderado el desarrollo de esta investigación en la que han contado también con la participación de profesionales del Servicio científico – técnico de Proteómica de Navarrabiomed, del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de Navarra y del Grupo de Terapia Génica del Cáncer del Cima Universidad de Navarra.
De la investigación básica al paciente
Este estudio pone el foco en la necesidad de generar moléculas pequeñas, identificadas previamente en los laboratorios de investigación básica, en condiciones requeridas por los estándares de calidad y seguridad exigidos de la European Medicines Agency (EMA). La disponibilidad de estas moléculas, en calidad y cantidad necesarias para ensayos clínicos, acelerará el desarrollo de nuevos fármacos.
En la actualidad, Navarrabiomed – Fundación Miguel Servet se encuentra inmerso en un proceso de Compra Pública de Innovación a nivel nacional para desarrollar, junto con la industria, una plataforma que traslade los hallazgos conseguidos en los laboratorios a los pacientes, agilizando el uso de moléculas en los ensayos clínicos dentro del Sistema Nacional de Salud. El proceso de desarrollo de la plataforma contempla un caso inicial de uso específico para la oleuropeína, que posteriormente podría extrapolarse a otras moléculas.
Navarrabiomed ha desarrollado una investigación en la que se ha analizado el sistema inmunitario de pacientes con cáncer de pulmón antes y durante la inmunoterapia. El estudio ha constatado que los pacientes que responden a este tratamiento tienen una composición de células sanguíneas inmunitarias (células mieloides) comparable a la de las personas sanas y se observa en sangre circulante un alto nivel de fractalkina, una proteína fundamental para mantener el sistema inmunitario activo y funcional. Este conocimiento podría permitir el desarrollo de nuevos tratamientos e inmunoterapias más eficaces combinando esta proteína con las actuales terapias.
Este trabajo, cuyos resultados han sido presentados en la revista internacional EMBO Reports, ha sido coordinado por las Dras. Ana Bocanegra y Grazyna Kochan, investigadoras de la Unidad de OncoInmunología de Navarrabiomed, que dirige el Dr. David Escors. Se ha desarrollado en estrecha colaboración con el equipo del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario de Navarra, liderado por la Dra. Ruth Vera, y gracias a la financiación concedida por la Asociación Española contra el Cáncer, el Instituto de Salud Carlos III-Fondos FEDER y el Departamento de Desarrollo Económico y Empresarial del Gobierno de Navarra.
Desarrollo de la investigación
El estudio identifica la fractalkina como un biomarcador de respuesta asociando niveles altos de esta proteína con una mejor respuesta a inmunoterapia. Asimismo, esta proteína se presenta como una nueva diana terapéutica para incrementar la eficacia de las inmunoterapias de bloqueo PD-1 en modelo animal de cáncer de pulmón que eran previamente resistentes a ésta terapia.
Los autores informan que a medio-largo plazo se podría mejorar la eficacia de los tratamientos usando la fractalkina, para estimular y reactivar el sistema inmunitario y mejorar la respuesta a la inmunoterapia.
“Estos resultados confirman la necesidad de un sistema inmunitario funcional antes de la administración de inmunoterapias y, lo más relevante, es que abren una línea de investigación donde podemos potenciar la acción anti-tumoral de fractalkina. A largo plazo se podría evaluar un tratamiento de combinación de fractalkina con inmunoterapias en ensayos clínicos”, señala la investigadora de Navarrabiomed Grazyna Kochan.
Estudio colaborativo
El equipo de investigadores de Navarrabiomed y HUN han trabajado en este estudio de forma colaborativa con grupos multidisciplinares de Navarra, La Rioja y Madrid, que han sido coordinados por profesionales de reconocida trayectoria en el ámbito de la investigación y la asistencia como: Dr. Rubén Pío, Dr. Luis Montuenga y Dr. Juan José Lasarte de Cima Universidad de Navarra, Dra. Alejandra Roncero del Hospital Universitario San Pedro (Logroño, La Rioja), Dra. Carolina Gotera de la Fundación Jiménez Díaz (Madrid), Dr. Alfonso Ventura del Centro de Salud Salazar-Ezcároz (Navarra) y Dr. José Pichel del Centro de Investigación Biomédica de La Rioja (CIBIR, Logroño). Además, se ha contado con la participación desinteresada de pacientes y familiares del HUN y del Centro de Salud Salazar-Ezcároz (Navarra).
Pie de foto: De izda. a dcha.: Luis Montuenga (Cima), David Escors y Grazyna Kochan (Navarrabiomed), Ruth Vera (HUN) y Rubén Pío (Cima). Ausente en la foto Ana Bocanegra (Navarrabiomed).
La Unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed, liderada por los doctores Grazyna Kochan y David Escors, junto con la Unidad de Oncobiona, liderada por las doctoras María Alsina y Ruth Vera, ha caracterizado el perfil inmunológico frente a la infección por SARS-CoV-2 y a la vacuna de mRNA Bnt162b2 en pacientes con tumores sólidos.
El estudio demuestra que los pacientes con tumores sólidos vacunados con Bnt162b2 generan una respuesta eficiente de anticuerpos, células T y células mieloides frente a la proteína S1 del virus. Además, aquellos pacientes que habían pasado previamente COVID-19, generan una potente respuesta memoria de linfocitos T principalmente frente a las proteínas S1 y M del coronavirus SARS-CoV-2. En este sentido, la investigación pone de manifiesto que una vacuna que también incluya la proteína M podría ser aún más eficaz en estos pacientes.
Además, se constata también que la vacuna posterior a la infección incrementa notablemente la respuesta inmune frente a la proteína S1. Cabe destacar la potenciación de una respuesta Th17 tras la infección y tras la vacunación en estos pacientes, los cuales ya presentan una inflamación basal debida a la enfermedad. Esto sugiere la mejora de los adyuvantes de las vacunas de mRNA para evitar este tipo de respuesta inflamatoria.
Los resultados de este estudio forman parte de la tesis de Miriam Echaide, investigadora predoctoral de la Unidad de Oncoinmunología, y se incluyen entre la producción científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), agrupación público-privada para el fomento de la investigación biomédica en la Comunidad Foral de la que forma parte Navarrabiomed.
La investigación ha sido posible gracias a la financiación del programa de Ciencia e Innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea. A su vez, el grupo de Oncoinmunología cuenta con el apoyo de otras instituciones como la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), el Instituto de Salud Carlos III, el Departamento de Salud y el Departamento de Universidad, Innovación y Transformación Digital del Gobierno de Navarra y el Ministerio de Ciencia e Innovación.
El acto, presidido por la Presidenta de Navarra, María Chivite, se ha celebrado en el Planetario de Pamplona con motivo de la clausura de la Semana de la Ciencia. Han asistido el consejero de Universidad, Innovación y Transformación Digital, Juan Cruz Cigudosa; la consejera de Derechos Sociales, Mari Carmen Maeztu; el personal investigador de los proyectos, representantes del ámbito sanitario, de investigación y universitario, así como del Sistema Navarro de I+D+i (SINAI).
Navarra, referente en biomedicina e investigación del COVID-19
En su intervención, la Presidenta ha resaltado la importancia de los proyectos de investigación que han supuesto “un importante impulso y una palanca en la lucha contra el COVID-19, y que han tenido un positivo impacto en la ciudadanía”.
Asimismo, la Presidenta Chivite ha señalado que el desarrollo de estas investigaciones “ha reafirmado el papel referente de Navarra en el ámbito de la biomedicina y en la investigación sobre el virus, y su puesta en marcha ha permitido promover la cooperación científica con otras comunidades para salir y superar, en la medida de lo posible, las consecuencias de la pandemia. Una colaboración esencial y clave para progresar y construir sociedades mejores”.
Además, Chivite ha reafirmado la apuesta del Gobierno de Navarra por “avanzar en un modelo de sociedad en el que la atracción y retención de talento, la apuesta por la I+D+i, la inversión en conocimiento y la excelencia en la investigación desarrollada por el Sistema Navarro de Innovación tengan un papel protagonista y clave en el desarrollo social y económico de nuestra comunidad”.
En este sentido, ha recordado que el Fondo Navarra COVI+D supone “un ejemplo”, y se enmarca en el Plan de Choque elaborado para mantener fuerte el Sistema Navarro de I+D+i en el contexto de pandemia. Un Plan que ha priorizado “a las personas, la estabilidad y la excelencia en la investigación y las infraestructuras”.
Además, la Presidenta ha destacado que el Gobierno de Navarra, a través del Departamento de Universidad, Innovación y Transformación Digital, fue el único en resolver una convocatoria de ayudas en todo el país, dotada con 1,1 millones de euros, para paliar la pérdida de actividad económica de los centros tecnológicos de Navarra por el COVID-19.
Abordar la pandemia desde distintas perspectivas
Por su parte, el consejero de Universidad, Innovación y Transformación Digital, Juan Cruz Cigudosa, ha señalado que la convocatoria Fondo Navarra COVI+D “ha refrendado y proyectado el talento de nuestros investigadores e investigadoras y la capacidad y la excelencia de la investigación científica que se desarrolla en la Comunidad Foral”. Además, esta convocatoria posibilitaba la atracción de talento científico (al incluir gastos de contratación de personal), uno de los objetivos estratégicos del Gobierno de Navarra.
Igualmente, el consejero ha recalcado que las ayudas han permitido incorporar nuevos equipos tecnológicos “necesarios para el desarrollo de la investigación y que, a su vez, mejoran y fomentan la innovación tecnológica en Navarra”.
Cigudosa ha explicado que los proyectos de investigación desarrollados se han centrado en abordar la pandemia desde distintas perspectivas, tales como el desarrollo de vacunas, mejorar los tratamientos actuales y el estudio de nuevas terapias, optimizar los recursos sanitarios, analizar la incidencia del virus atendiendo a las características demográficas o el desarrollo de productos para prevenir y frenar la propagación del virus.
Asimismo, en representación del personal investigador, han intervenido la investigadora principal de la Unidad de OncoHematología de Navarrabiomed, Natalia Ramírez, y el investigador del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del CIMA Universidad de Navarra, Pablo Sarobe. Ambos han explicado las principales líneas de investigación de sus respectivos proyectos.
El Ministerio de Ciencia e Innovación, a través del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), ha concedido 232.000 euros para el desarrollo de dos investigaciones públicas en el marco del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdISNA). David Escors Murugarren, investigador de Navarrabiomed, y Jesús Castilla Catalán, investigador del Instituto de Salud Pública y Laboral de Navarra, han recibido el 100% de la financiación solicitada al FONDO COVID-19, mecanismo aprobado en el Real Decreto-ley 8/2020, de 17 de marzo, de medidas urgentes extraordinarias para hacer frente al impacto económico y social del nuevo coronavirus.
David Escors, investigador principal de la Unidad de Oncolnmunología de Navarrabiomed, comenzó su carrera científica en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) en coronavirus junto al investigador Luis Enjuanes y posteriormente continuó en la University College London (UCL) aplicando lentivirus y terapia génica en inmunoterapia. Su especialización en coronavirus y la evaluación positiva recibida por el ISCIII le han permitido obtener los 115.000 euros solicitados para el desarrollo del proyecto “Plataformas de desarrollo de vacunas bioseguras contra SARS-CoV-2”.
La iniciativa tiene como objetivo el desarrollo de una plataforma de ingeniería de vacunas bioseguras contra el virus que ocasiona la enfermedad COVID-19 y que se centra en la expresión de proteínas del virus que pueden generar inmunidad. Se trata de una línea de investigación puesta en marcha específicamente para COVID-19 ante la actual emergencia sanitaria, pero que tiene su origen en el proyecto europeo ISOLDA - Horizon2020 para generar vacunas frente a virus (fiebre amarilla, gripe y coronavirus) más eficaces y seguras para adultos mayores de 65 años. En este estudio Navarrabiomed trabaja desde 2019 de forma coordinada con profesionales del CSIC y con colaboradores holandeses, alemanes e italianos.
Instituto de Salud Pública y Laboral de Navarra (ISPLN)
Por su parte, Jesús Castilla liderará desde su Grupo de Enfermedades infecciosas y vacunas del Instituto de Salud Pública y Laboral de Navarra (ISPLN) el estudio “Infección, hospitalización, ingreso en UCI y fallecimiento por SARS-CoV-2 en una cohorte poblacional”. Para la realización de la investigación contará con el importe íntegro que ha solicitado al ISCIII, 117.000 euros.
Su propuesta se centra en estimar el efecto de las características sociodemográficas, enfermedades crónicas y otros condicionantes de salud en el riesgo de infección, hospitalización y formas graves de COVID-19. Para ello, se calcularán las tasas de incidencia de casos con sospecha clínica, de infección confirmada mediante PCR, de hospitalizaciones, de ingresos en UCI, de ventilación asistida y de mortalidad. También se calculará la letalidad en los casos confirmados y en hospitalizados. Asimismo, se evaluará la seroprevalencia de anticuerpos en una muestra de pacientes de la red de médicos centinela y/o de donantes.
Para Jesús Castilla esta es la segunda iniciativa en SARS-CoV-2, ya que el ISPLN forma parte también del proyecto europeo I-MOVE-COVID-19, en el que participan 11 países y hay 20 entidades implicadas. Se trata de uno de los proyectos europeos financiados dentro de la convocatoria exprés del programa de investigación e innovación de la UE, Horizonte 2020 de la Comisión Europea para impulsar la investigación de diferentes aspectos del virus SARS-CoV-2.
Ambas investigaciones financiadas por el ISCIII se integrarán en la actividad científica del IdiSNA, agrupación público-privada para el fomento de la investigación biomédica en la Comunidad Foral y de la que son miembros tanto el ISPLN como Navarrabiomed.
El Dr. Hugo Arasanz, oncólogo del Complejo Hospitalario de Navarra e investigador de la Unidad de Inmunomodulación de Navarrabiomed - IdiSNA, recibió ayer en Madrid la Ayuda Clínico Junior de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC). La financiación recibida (120.000 €) se destinará al proyecto "Subpoblaciones linfocitarias como biomarcador predictivo de respuesta a inmunoterapia anti-PD1/PDL1 en carcinoma no-microcítico de pulmón avanzado en 1º línea de tratamiento". Este estudio se desarrollará durante los próximos cuatro años y contará con la dirección del Dr. David Escors.
El Museo Reina Sofía acogió ayer la entrega de las ayudas anuales de la AECC, dentro de los actos programados en el Día Mundial de la Investigación en Cáncer (WCRD en sus siglas en inglés), que se comemora cada año el 24 de septiembre. En total, la AECC ha entregado casi 21 millones de euros para financiar 171 proyectos que se suman a los 56M€ con los que hoy se están financiando 380 proyectos de investigación en desarrollo.
Asimismo, la asociación ha puesto de manifiesto la necesidad de elaborar un Plan Nacional de Investigación en Cáncer para alcanzar el 70% de supervivencia media a cinco años en el año 2030, en la actualidad se sitúa en un 53%.
Más información sobre el proyecto
La inmunoterapia antiPD1/PDL1 ha supuesto una revolución en el tratamiento del cáncer no-microcítico de pulmón, ya que ha mejorado los resultados de la quimioterapia, asociando además menor toxicidad. Por desgracia la proporción de pacientes que responden al tratamiento es reducida, son menos todavía los que mantienen la enfermedad controlada durante un periodo de tiempo prolongado, y no se dispone de biomarcadores predictivos que permitan identificar a estos pacientes con precisión.
El equipo del Dr. David Escors ha desarrollado un sistema de monitorización de poblaciones linfocitarias por citometría de flujo a partir de sangre periférica en pacientes en progresión a quimioterapia que permite predecir aquellos que van a responder a la inmunoterapia. Dada la reciente aprobación de la inmunoterapia en pacientes en primera línea, este proyecto pretende correlacionar los perfiles linfocitarios de los pacientes y su dinámica con la eficacia del tratamiento en este contexto, incorporando además el estudio de las citosinas proinmunogénicas en plasma y la posible influencia del daño genotóxico en las células inmunitarias producido por las diferentes terapias como causa de menor eficacia en segunda línea.
El proyecto del Dr. Hugo Arasanz se completará con estudios mecanísticos in vitro que permitan conocer los elementos que condicionan la respuesta al tratamiento y plantear combinaciones que puedan revertir la resistencia primaria a estas terapias.
David Escors Murugarren, Investigador Principal de la Unidad de OncoInmunología de Navarrabiomed y experto en coronavirus, fue galardonado en los V Premios SER Navarra en la categoría de innovación, que concede anualmente Cadena SER Navarra y que en esta modalidad patrocina Viscofan. El jurado destacó su labor en investigación del SARS-CoV-2, ya que lidera un proyecto que tiene como misión crear una plataforma para acelerar la producción de vacunas en caso pandemias como la actual por COVID-19.
En su discurso, Escors puso en valor la labor diaria que realizan en los centros de investigación: “Nuestro laboratorio trabaja todos los días en la lucha contra el cáncer, contra las enfermedades autoinmunitarias que tampoco podemos olvidar, aunque estemos en una situación de emergencia”. Se mostró agradecido y a la vez sorprendido por el premio: “Como nosotros, hay muchos científicos que están trabajando todos los días. Es nuestro trabajo, nuestra pasión, y es para lo que hemos estudiado y nos hemos preparado”. Concluyó su intervención agradeciendo el reconocimiento a su familia y amigos que le han apoyado a lo largo de carrera profesional.
La gala de la quinta edición de los Premios SER Navarra tuvo lugar en Baluarte y la dirigió el periodista Joaquím Torrents. Este año tuvo especial relevancia la lucha contra la COVID-19 y sus consecuencias, aspectos a los que ha dado importancia el jurado al repartir los galardones. En total, se reconocieron a 10 personas o colectivos por su labor en diferentes ámbitos de la sociedad navarra.
Navarrabiomed-Centro de Investigación Biomédica
Hospital Universitario de Navarra, edificio de investigación.
C/ Irunlarrea 3. 31008 Pamplona, Navarra. España
