Irene Lasheras Otero, investigadora predoctoral de la Unidad de investigación de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed-IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el miércoles, 28 de junio, a las 11:00 h, en el salón de actos de Navarrabiomed.

El trabajo doctoral, que lleva por título “Regulación metabólica de anoikis e implicaciones en la metástasis del melanoma", ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección del doctor Imanol Arozarena Martinicorena, Investigador principal de la Unidad de Señalización en Cáncer de Navarrabiomed. La investigación de Irene Lasheras Otero busca identificar mecanismos relevantes en la supervivencia de las células tumorales circulantes de melanoma. 
 

Desarrollo de la investigación y resultados
 
El melanoma es un tipo de cáncer de piel con una especial capacidad de producir metástasis causantes del 90% de las muertes por cáncer. Las metástasis se generan a partir de células tumorales que abandonan el tumor primario, acceden a la circulación sanguínea y se distribuyen por el organismo/cuerpo. 

Las células tumorales circulantes son el vínculo clave entre un tumor primario y las metástasis distales. En general, en el torrente sanguíneo, la pérdida de adherencia de las células tumorales circulantes induce la muerte celular (anoikis) por lo que éstas células deben desarrollar resistencia a anoikis para luego poder colonizar órganos como pulmón, hígado o cerebro.

Durante su tesis doctoral, la investigadora se ha centrado en analizar estos mecanismos de resistencia mediante análisis de secuenciación de ARN. Los resultados obtenidos evidencian que tanto las células de melanoma en suspensión como las células tumorales circulantes de melanoma reconfiguran el metabolismo lipídico mediante la inducción del transporte de ácidos grasos (AG) y los genes relacionados con la beta-oxidación de AG. En pacientes de melanoma, la elevada expresión de transportadores de AG y enzimas de beta-oxidación de AG correlacionan significativamente con una menor supervivencia global y menor supervivencia libre de progresión. 

Además, el trabajo doctoral pone de manifiesto que, entre los reguladores más expresados en las células tumorales circulantes de melanoma, se encuentran las carnitina transferasas, carnitina Octanoil transferasa y carnitina acetil transferasa. Estas proteínas controlan el transporte de los AG de cadena media producidos en el peroxisoma hacia la mitocondria para alimentar la beta-oxidación mitocondrial. La inhibición de la carnitina Octanoil transferasa o la carnitina acetil transferasa y el tratamiento a corto plazo con tioridazina o ranolazina (inhibidores de la beta-oxidación de AG peroxisomal y mitocondrial, respectivamente), suprimieron la formación de metástasis de melanoma en ratones. 

Por otra parte, para tener una visión más global de los mecanismos metabólicos que regulan la resistencia anoikis, se ha realizado un estudio con CRISPR-cas9 que permitió identificar la cadena transportadora de electrones mitocondrial y el metabolismo del colesterol como posibles procesos mediadores de la resistencia a anoikis en melanoma.
 

Financiación y difusión de resultados

La investigación ha sido financiada por el Instituto de Salud Carlos III y por el programa de ayudas predoctoral Navarrabiomed 2019. Además, en 2022, Irene realizó una estancia de seis meses en el laboratorio del Dr. James Olzmann de la Universidad de California, Berkeley, gracias a una beca de viaje EACR Travel Fellowships (European Association for Cancer Research).

El trabajo realizado ha dado lugar a una publicación científica, en febrero de 2023, en Journal of Investigative Dermatology, “The Regulators of Peroxisomal Acyl-Carnitine Shuttle CROT and CRAT Promote Metastasis in Melanoma”.

Asimismo, los resultados han sido difundidos en varios congresos científicos: en el UCSF-UCB liver metabolism Symposium Berkeley, California (EEUU) en 2020 y en el Seed and Soil: Mechanism of Metastasis, organizado por la EACR en Berlín.