El fin último de nuestra investigación es identificar los elementos críticos del proceso de formación de biofilm para así prevenir su formación, eliminar biofilms ya formados, mejorar los tratamientos existentes o favorecer la formación de biofilms de bacterias no patógenas con fines terapéuticos.
Iñigo Lasa es licenciado y premio extraordinario en Ciencias Biológicas por la Universidad de Navarra (Pamplona, 1988). Realizó la tesis doctoral en el Centro de Biología Molecular “Severo Ochoa” de la Universidad Autónoma de Madrid (1992). Ha trabajado como investigador post-doctoral en el Instituto Max Planck de Colonia (Alemania, 1993) y en el Instituto Pasteur de París (1995-97); en 2010 realizó una estancia en los laboratorios de Cold Spring Harbor en Nueva York.
En 1998 se incorporó como profesor titular de Microbiología a la Universidad Pública de Navarra (UPNA) y desde 2008, tras superar el proceso de habilitación nacional, ocupa una plaza de catedrático de Microbiología. Su actividad docente ha estado centrada en el ámbito de la microbiología y la ingeniería genética. Ha sido director de 13 tesis doctorales.
A lo largo de su carrera, Iñigo Lasa ha sido investigador principal en 21 proyectos nacionales y europeos, que han dado lugar a más de 100 publicaciones científicas en revistas internacionales. A nivel nacional, ha sido adjunto en el área de Biomedicina de la Agencia Nacional de Evaluación de Proyectos (ANEP) y actualmente es gestor del área de Biotecnología de la Subdirección General de proyectos de Investigación del Ministerio de Economía y Competitividad.
Entre el año 2015 y el 2022, Iñigo Lasa ha compatibilizado el cargo de director de Navarrabiomed - Fundación Miguel Servet con el liderazgo de la Unidad de Patogénesis Microbiana del centro.
Desde enero de 2020 es también miembro de la Academia Europea de Microbiología, entidad que agrupa a microbiólogos europeos de reconocida trayectoria profesional y que tiene como objetivo promover la excelencia en el campo de la microbiología.
La "Acción conjunta sobre la integración de la prevención, las pruebas y el vínculo con las estrategias de atención en el VIH, la hepatitis viral, la tuberculosis y las ETS en Europa" (INTEGRATE) tiene el objetivo general de aumentar el diagnóstico temprano integrado y el vínculo con la prevención y la atención del VIH, la hepatitis viral, tuberculosus y ETS en los Estados miembros de la UE para 2020.
Se han desarrollado una serie de herramientas para reducir la transmisión, optimizar el diagnóstico temprano y la vinculación para atender una o más de estas cuatro enfermedades. INTEGRATE asignará herramientas existentes relevantes para la reticulación. Un proceso de revisión por pares identificará cuáles de estas herramientas son complementarias o redundantes para otras enfermedades y cuáles podrían adaptarse o requerir más innovación.
El objetivo de la Unidad de Investigación en Patogénesis Microbiana es conocer, a nivel molecular, cómo las bacterias patógenas crecen adheridas a la superficie de dispositivos médicos o tejidos, produciendo infecciones que no responden al tratamiento antibiótico y por lo tanto tienden a la cronicidad. Para estudiar esta forma de crecimiento bacteriano, al que se denomina biofilm, utilizan estrategias de ingeniería genética, aproximaciones ómicas, biología sintética y modelos de experimentación animal.
El fin último de su investigación es identificar los elementos críticos del proceso de formación de biofilm para así prevenir su formación, eliminar biofilms ya formados, mejorar los tratamientos existentes o favorecer la formación de biofilms de bacterias no patógenas con fines terapéuticos.
Líneas de investigación:
Pablo Iturbe Sanz, investigador predoctoral de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed-IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el viernes, 1 de diciembre, a las 10:00 h, en el salón de actos de Navarrabiomed.
El trabajo doctoral, que lleva por título "Atlas de operones nocontiguos de Staphylococcus aureus", ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección del doctor Iñigo Lasa Uzcudun, Investigador Principal de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed. La investigación de Pablo Iturbe Sanz busca mapear los operones nocontiguos (NcO) presentes en el genoma de la bacteria Staphylococcus aureus.
Desarrollo de la investigación y resultados
En un estudio previo realizado por la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed, se documentó la existencia de una nueva estructura de transcripción que se denominó operón nocontiguo (NcO). Los NcOs son conjuntos de genes que se transcriben en una sola molécula de RNA, a pesar de estar separados por genes que se transcriben en dirección opuesta. Este descubrimiento abrió un nuevo paradigma en el estudio de la expresión de los genes en bacterias.
Durante la tesis doctoral, Pablo Iturbe se ha centrado en establecer el número de operones nocontiguos (NcO) presentes en el genoma de la bacteria Staphylococcus aureus, para así poder determinar la frecuencia de estas estructuras de transcripción, la existencia de características comunes o relación funcional entre los genes implicados. Utilizando la metodología de secuenciación de RNA directa de Nanopore, que permite la secuenciación de RNAs largos, se ha detectado la presencia de 18 NcOs en el genoma de Staphylococcus aureus. También se ha visto que esta arquitectura de transcripción no es exclusiva de bacterias y también está presente en fagos (virus de bacterias). En concreto, un fago característico de Staphylococcus aureus contiene cuatro NcOs.
En conclusión, esta tesis pone de manifiesto la existencia de una nueva arquitectura de transcripción para coordinar la expresión de genes en bacterias.
Financiación y difusión de resultados
La investigación ha sido financiada por una beca FPI obtenida a través de la convocatoria de Ayudas a proyectos de I+D+i 2017 del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad.
Fruto de los resultados de la tesis, se encuentran en revisión dos publicaciones: una en la revista Microlife y otra en la revista Nature Microbiology.
Por otro lado, los resultados han sido difundidos en dos congresos científicos nacionales, pertenecientes a la Sociedad Española de Microbiología y a la Sociedad Española de Genética (ambos en 2021). También en un congreso internacional de Microbiología (The new Microbiology, 2022) organizado por la EMBO, donde se realizó una exposición oral y se otorgó premio a mejor póster.
Liliana Andrea Morales Laverde, investigadora predoctoral de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed-IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral en Biotecnología con mención internacional por la Universidad Pública de Navarra el viernes, 17 de febrero. El acto comenzará a las 11:00 h en el salón de actos de Navarrabiomed.
El trabajo doctoral, que lleva por título “Analysis of the association between polymorphisms in intergenic regions of Staphylococcus aureus genes involved in biofilm formation and periprosthetic joint infections”, ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección de los doctores Iñigo Lasa Uzcudun, investigador principal de la Unidad de Patogénesis Microbiana y Cristina Solano Goñi, investigadora de la misma unidad.
Desarrollo de la investigación
Staphylococcus aureus es el microorganismo que con mayor frecuencia se encuentra causando infecciones asociadas a dispositivos médicos. Actualmente, la secuenciación de genomas bacterianos permite identificar asociaciones entre variaciones genéticas y fenotipos específicos; sin embargo, los cambios en las regiones intergénicas han recibido poca atención ya que son numerosos y su efecto es difícil de determinar. Durante su tesis doctoral, Liliana se centró en analizar el papel de las variaciones intergénicas, en genes que codifican elementos importantes en la patogénesis de infecciones asociadas a dispositivos médicos, en aislados clínicos de infecciones asociadas a prótesis y heridas.
Los resultados evidencian que variaciones en regiones intergénicas de genes que codifican adhesinas de superficie, mediadoras de la adhesión inicial a superficies médicas, son características de los complejos clonales y generan cambios significativos en los niveles de expresión de las adhesinas. Por el contrario, las regiones intergénicas del operón icaADBC responsable de la síntesis del polisacárido PIA/PNAG, principal componente de la matriz del biofilm, están muy conservadas y las variaciones en estas regiones no tienen un efecto en los niveles de expresión. Estos resultados sugieren que el análisis de genomas debe considerar a las regiones intergénicas como una fuente importante de variabilidad fenotípica entre aislados clínicos.
Por otra parte, durante su tesis, Liliana desarrolló una metodología metagenómica, basada en la secuenciación de amplicones, para identificar y cuantificar simultáneamente diferentes cepas de Staphylococcus aureus en un modelo de coinfección murino en catéter. Esta metodología permitió identificar diferencias significativas en la capacidad de adhesión y colonización de los aislados y, se anticipa, será muy útil en la identificación de ventajas competitivas entre aislados clínicos estrechamente relacionados.
La investigación presentada se ha desarrollado en Navarrabiomed y ha contado con la colaboración de la Dra. Margarita Trobos y el Departamento de Biomateriales de la Universidad de Gotemburgo, institución donde la doctoranda realizó, además, una estancia de investigación de mayo a agosto del 2022.
Financiación y difusión de los resultados
Para el desarrollo de la tesis, Liliana ha contado con una beca predoctoral del programa IberusTalent cofinanciado por la Unión Europea como parte de las Acciones Marie Sklodowska‐Curie H2020 y la Universidad Pública de Navarra. Adicionalmente, la investigación ha recibido financiación a través de las convocatorias de Ayudas a proyectos de I+D+i 2017 del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad y de Ayudas a proyectos de I+D+i 2020 del Ministerio de Ciencia e Innovación.
Los resultados de esta tesis se encuentran publicados en las siguientes revistas Microorganisms y Biofilm, y han sido presentados en diferentes foros científicos: Eurobiofilms Mallorca 2022, 31st European Congress of Clinical Microbiology 2021 (online) & Infectious Diseases (ECCMID), XXVIII Congreso de la Sociedad Española de Microbiología (SEM) 2021 (online), Jornadas Doctorales Jaca 2021 y Biofilms9 (online) 2020.
Este verano se han puesto en marcha los proyectos de colaboración pública-privada MicroBiomics y Blanca, dos de las quince iniciativas estratégicas I+D financiadas por el Departamento de Desarrollo Económico y Empresarial del Gobierno de Navarra en su convocatoria 2021. Ambos proyectos tienen una duración prevista de 3 años y cuentan en sus consorcios con participación de profesionales de Navarrabiomed bajo la coordinación de Cima Universidad de Navarra.
El papel de los microorganismos en la salud
El 27 de julio se celebró la primera reunión del consorcio del proyecto MicroBiomics integrado por Cima, Navarrabiomed (participa la Unidad de Patogénesis Microbiana y la Plataforma de Proteómica), la Clínica Universidad de Navarra, el Complejo Hospitalario de Navarra (servicios de Aparato Digestivo y de Reumatología), la Universidad de Navarra (a través de CIMA LAB Diagnostics y el Centro de Investigación en Nutrición), ADItech, NUCAPS y CNTA, con la colaboración de NASERTIC.
Estudios recientes indican que las comunidades microbianas, presentes de forma natural en nuestro organismo, juegan un papel fundamental en la salud humana. Estos microorganismos, a los que de forma colectiva se les denomina como microbiota, pueden participar tanto en la fisiopatología de distintas enfermedades como en la respuesta de los pacientes a los tratamientos farmacológicos.
El proyecto pretende generar una plataforma multi-ómica y un conjunto de herramientas bioinformáticas que permitan caracterizar, de una forma global, el papel de la microbiota en distintos procesos patológicos (digestivos, autoinmunes, oncológicos, etc.). Por otra parte, se llevará a cabo un estudio complementario que permitirá conocer con más detalle cómo influyen las alteraciones de la microbiota en las respuestas de los pacientes a distintas intervenciones clínicas y terapéuticas.
Tecnología genómica para generar nuevas dianas terapéuticas
El proyecto Blanca (Breast and Liver ANti-Cancer Antigens) cuenta con la participación de profesionales de Cima, Navarrabiomed (Plataforma de Proteómica), la Clínica Universidad de Navarra, el Complejo Hospitalario de Navarra (servicios de Digestivo, Alergología –Inmunología-, Hematología y Anatomía Patológica), la empresa biotecnológica BioNanoplus, la Asociación SARAY, ADItech, y NASERTIC.
En el mes de julio todo el consorcio se reunió para comenzar este proyecto con el fin de desarrollar vacunas para el tratamiento del cáncer de mama triple negativo y el cáncer de hígado más prevalente, el hepatocarcinoma (HCC). Ambos son tumores de mal pronóstico que requieren ahondar en la caracterización de los mecanismos moleculares subyacentes de estas enfermedades. El proyecto Blanca, mediante un abordaje multidisciplinar, pretende proponer nuevas dianas terapéuticas que puedan ser utilizadas en un futuro, por ejemplo, mediante vacunas de ARN mensajero.
Las dos iniciativas se desarrollan en el marco colaborativo público-privado que favorece el Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA).
Pedro Dorado, investigador predoctoral de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed - IdiSNA, realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra (UPNA) el viernes, 8 de enero a las 11:00 h. en el salón de actos de Navarrabiomed y a través de videoconferencia (sólo podrán acudir al acto de manera presencial aquellas personas autorizadas previamente).
El trabajo doctoral, que lleva por título “Herramientas genéticas derivadas de Staphylococcus aureus para el desarrollo de aplicaciones biotecnológicas en bacterias gram positivas”, ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección de Iñigo Lasa Uzcudun, director del centro e investigador principal de la Unidad de Patogénesis Microbiana y de la investigadora de la misma unidad, Cristina Solano Goñi.
Staphylococcus aureus coloniza intermitentemente la piel del 20% de las personas adultas. En determinadas circunstancias, la bacteria atraviesa la barrera epitelial y alcanza los órganos internos convirtiéndose en un patógeno muy versátil capaz de causar desde infecciones leves (forúnculos o abscesos) hasta enfermedades muy graves como endocarditis, osteomielitis, neumonía o síndrome del shock tóxico. En el desarrollo de esta tesis, se han utilizado factores de virulencia de Staphylococcus aureus para el desarrollo de herramientas biotecnológicas aplicables en bacterias gram positivas.
En el primer capítulo, se han utilizado elementos que Staphylococcus aureus emplea para adherirse a los tejidos o implantes médicos para mejorar las capacidades biotecnológicas de la bacteria ambiental Rhodococcus erythropolis. La segunda parte del trabajo se dedica al estudio de la evolución de unos elementos genéticos móviles, denominados plásmidos, para entender cómo se mantienen y diseminan los genes de resistencia a antibióticos, cuando el antibiótico no está presente. Finalmente, el tercer capítulo está dedicado a la terapia fágica, el desarrollo de fagos defectivos portadores de un sistema CRISPR-Cas9 dirigido a la destrucción de cepas de Staphylococcus aureus resistentes a los antibióticos.
Los resultados de la investigación se han publicado en la revista Microbial Biotechnology y se han presentado en varios foros científicos: XII Reunión de microbiología molecular, 7th Congress of European Microbiologists (FEMS) y Eurobiofilms Congress 2019.
Para el desarrollo de la tesis Pedro Dorado ha contado con financiación del programa nacional de formación de personal investigador (FPI), convocatoria 2015 y ayuda de la Universidad Pública de Navarra para la realización de proyectos de investigación científica y técnica.
El equipo de la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed – Universidad Pública de Navarra (UPNA) ha descubierto nuevas estructuras en los genes de las bacterias que permiten una mejor comprensión de su biología. El hallazgo ha sido publicado por la prestigiosa revista americana Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS).
Antecedentes de la investigación
En 1961, Francoise Jacob y Jacques Monod descubrieron que las bacterias agrupan los genes que codifican las proteínas implicadas en una misma ruta metabólica en una unidad de transcripción. A esta estructura la denominaron operón y por su descubrimiento recibieron el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1965.
El ejemplo que utilizaron para sus investigaciones fue el conjunto de genes que una bacteria de nuestro intestino, Escherichia coli, necesita para utilizar el azúcar lactosa como nutriente. Para ser eficaz, Escherichia coli sólo produce las tres proteínas necesarias para digerir la lactosa cuando este azúcar está presente en el medio. Para simplificar su regulación, los tres genes que codifican estas proteínas están contiguos en el genoma y bajo el mismo sistema de control. Esta situación es similar para genes de otras rutas metabólicas en todas las bacterias.
Investigación desarrollada en Navarrabiomed
Durante 2018 los profesionales de Navarrabiomed, bajo la coordinación del Dr. Iñigo Lasa Uzcudun, responsable de la Unidad de Patogénesis Microbiana y Director del centro de investigación biomédica, han conseguido describir una nueva forma de organización de los genes en bacterias que añade un nivel adicional de regulación al concepto clásico de operón. El equipo ha denominado esta nueva estructura génica como operón no-contiguo.
En el ejemplo analizado se describe un grupo de cuatro genes que se transcriben de forma conjunta a pesar de que existe un espacio entre el segundo y el tercer gen, en el cual se encuentra intercalado otro gen que se transcribe en dirección contraria.
Como resultado de esta arquitectura se produce un tránscrito antisentido al tránscrito del operón, lo cual da lugar a una regulación mutua de la expresión de los genes del operón y del gen que se transcribe en dirección contraria. Por lo tanto, el concepto de operón no-contiguo incluye no sólo a aquellos genes que se producen en la misma unidad de transcripción sino también a genes solapantes cuya expresión se coordina con la de los genes del operón.
El descubrimiento de la existencia de esta nueva organización génica abre nuevos horizontes para la compresión de la biología de las bacterias y facilitará el desarrollo de la biología sintética y biotecnología bacterianas.
La investigación forma parte de la actividad científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA).
Un equipo científico del centro de investigación biomédica Navarrabiomed -centro mixto del Gobierno de Navarra y la Universidad Pública de Navarra (UPNA)- ha conseguido caracterizar el sistema sensorial que las bacterias utilizan entre otras cosas para multiplicarse en el cuerpo humano y causar infección.
El avance, que ha sido publicado por la revista científica Nature Communications y cuenta con financiación del Ministerio de Economía, Industria y Competitividad, permite comprender mejor cómo las bacterias se adaptan a las diferentes condiciones ambientales y posibilitará el desarrollo de antibióticos más específicos y eficaces.
El estudio ha contado con el liderazgo del doctor Iñigo Lasa, director de Navarrabiomed e investigador responsable del Grupo de Patogénesis Microbiana del centro. Asimismo, han colaborado investigadores del Instituto de Agrobiotecnología (UPNA-CSIC-Gobierno de Navarra), del Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC) y del Institute of Infection, Immunity and Inflammation, University of Glasgow.
Bacterias superresistentes
Actualmente, la aparición de bacterias farmacorresistentes, que no responden a tratamientos con antibióticos, constituye uno de los problemas sanitarios a escala mundial priorizados por la Organización Mundial de la Salud (OMS).
Las bacterias detectan, responden y se adaptan a los cambios en su entorno utilizando unos elementos sensoriales denominados sistemas de dos componentes. Este tipo de sistemas sensoriales están presentes en bacterias, hongos y plantas, pero no se encuentran en células animales. En el caso de las bacterias, regulan procesos celulares tan importantes como la virulencia o su propio crecimiento, lo que los convierte en dianas para el diseño de nuevas terapias antimicrobianas.
El objetivo del trabajo ha consistido en eliminar todos los sistemas de dos componentes, es decir el sistema sensorial completo, en Staphylococcus aureus, uno de los principales patógenos humanos según la OMS y, posteriormente, en la generación de una colección de bacterias cada una de las cuales contiene un único sistema de dos-componentes. Esta estrategia ha permitido simplificar una compleja red sensorial en cada uno de sus elementos para comprender cuál es la función individual de cada uno de los sistemas y la relación existente entre ellos.
Aplicación clínica de la investigación
En relación a la aplicación clínica, Iñigo Lasa apunta al desarrollo de nuevos antibióticos más específicos. “El hecho de que los sistemas de dos componentes estén presentes en todas las bacterias patógenas y no en las células de nuestro organismo nos puede permitir desarrollar fármacos que bloqueen estos sistemas, evitando así el desarrollo de la bacteria durante la infección, sin causar ningún efecto secundario sobre nuestras células”.
En este sentido, las bacterias generadas en este estudio han sido patentadas y actualmente el equipo analiza diversos compuestos marinos que puedan incorporarse en el tratamiento y control de infecciones en la práctica clínica.
La investigación forma parte de la actividad científica del Instituto de Investigación Sanitaria de Navarra (IdiSNA), agrupación público-privada para el fomento de la investigación biomédica en la Comunidad Foral y de la que son miembros Navarrabiomed y la UPNA.
Beatriz Rapún Araiz, investigadora predoctoral en la Unidad de Patogénesis Microbiana de Navarrabiomed - IdiSNA, realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra (UPNA) el martes 27 de octubre. El acto tendrá lugar a las 11:00 horas en el salón de actos de Navarrabiomed con aforo limitado según la actual normativa vigente COVID-19 y a través de videoconferencia.
La tesis, titulada “Caracterización del sistema sensorial de dos componentes de Staphylococcus aureus”, ha sido desarrollada en Navarrabiomed bajo la dirección de Iñigo Lasa Uzcudun, director del centro e investigador principal de la Unidad de Patogénesis Microbiana.
La adaptación de las bacterias a nuevas condiciones ambientales está controlada por los Sistemas de Dos Componentes (TCS). Aunque en los últimos años se ha adquirido un conocimiento muy detallado del funcionamiento de cada uno de los TCSs y de la función que realizan, el conocimiento sobre aspectos globales de la red, como el solapamiento que existe entre las vías de señalización de cada TCS o su especificidad, sigue siendo limitada.
En esta tesis, utilizando una herramienta genética única desarrollada previamente en el laboratorio, se ha abordado la reconstrucción completa del regulón (colección de genes u operones regulada por la misma proteína reguladora) de los TCSs en una célula viva. Por otro lado, se ha estudiado como la presencia o ausencia de TCS condiciona la biología de la bacteria y el proceso de especiación (proceso por el cual una especie crea otra) del género Staphylococcus. Finalmente, se han desarrollado y evaluado nuevas estrategias terapéuticas frente a los TCSs de Staphylococcus aureus.
El trabajo realizado ha dado lugar a tres publicaciones científicas en las revistas mSystems, de la American Society for Microbiology, Current Opinion in Microbiology y Scientific Report.
Además, los resultados se han difundido en cuatro congresos, dos de ellos organizados por el grupo de Microbiología Molecular de la Sociedad Española de Microbiología y celebrados en Sevilla (2016) y Zaragoza (2018). En el año 2017 la investigación también fue expuesta en Valencia, dentro del congreso internacional organizado por FEMS (Federation of European Microbiological Societies) y en el año 2019 en Spetses (Grecia) en el curso EMBO (European Molecular Biology Organization).
Para desarrollar la investigación, Beatriz Rapún ha sido beneficiaria de las ayudas para la formación de Personal Investigador de la UPNA para la realización de tesis doctorales.
Navarrabiomed-Centro de Investigación Biomédica
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