• Proteinen Kristalografia eta Egiturazko Immunologia Unitatearen aurkikuntzak nazioarteko aldizkari hauetan zabaldu dira: Scientific Reports y Communications Biology.

Jacinto López Sagaseta buru duen Navarrabiomed-eko Proteinen Kristalografia eta Egiturazko Immunologia Unitateak ikerketa bat argitaratu berri du. Bertan, modu kritikoan aztertzen dira adimen artifizialak, zehazki AlphaFold-ek, proteinen egiturazko iragarpenean gaur egun dituen mugak. Bigarren lan batean, AEBko National Cancer Institute  ikertzaileekin lankidetzan, organismo primitiboetan orain arte ezagutzen ez ziren konfigurazio molekularren aurkikuntza deskribatzen da, eta horrek sistema immune moldagarriaren egiturazko funtsezko elementuak uste baino askoz lehenago agertzea iradokitzen du. 

Emaitzak artikulu zientifiko banatan argitaratu dira Scientific Reports eta Communications Biology aldizkarietan, eta proteina terapeutiko berriak diseinatu eta garatzeko aukera berriak eskaintzen dituzte. 

Gainera, ikerketa horien garrantzia tokiko esparru akademikotik haratago joan da. Jacinto López Sagaseta, ikerketa horiek zuzendu dituen ikertzailea, hizlari gisa gonbidatu dute aurkikuntza horiek aurkezteko Lisboan azaroan egingo den Protein & Antibody Engineering Summit 2025, konferentzian. Bertan, erreferentziazko zentroetako adituak bilduko dira, hala nola MIT, Scripps, Roche edo Genentech zentroetakoak. 

1. Severe deviation in protein fold prediction by advanced AI: a case study (Scientific Reports, 2025)

Azterketa honek proteinen egiturazko iragarpenean adimen artifizialaren egungo gaitasunak kritikoki ebaluatzen ditu, AlphaFold oinarri hartuta. Geodia cydonium itsas belakitik datorren eta bi domeinuk osatzen duten SAML proteina erabiliz, egileek AlphaFold-ek aurreikusitako egitura X izpien kristalografiaren bidez esperimentalki zehaztutako egiturarekin alderatzen dute.

AlphaFold-ek domeinu bakoitzaren egitura indibiduala zehaztasun handiz iragartzen badu ere (RMSD < 0.9 Å), AAren tresnak bi domeinuen orientazio erlatiboa iragartzean huts egiten duela ikusi zuten ikertzaileek. Emaitza hori AlphaFold iragarpenetan proteina tolesteko espazio konformazionala zabalduz ere berretsi zen. Gainera, ikertzaileek RTK (SAML proteinaren antzekoa) kristalizatzeko bi modu lortu zituzten. Bi formetan, proteinaren tolestura berdin-berdina da, eta horrek adierazten du konformazio kristalizatua sendoa eta jatorrizko konformazioaren isla zehatza dela. Iragarpenetan lortutako desbidetzea 7.7 Å-tik gorako RMSD batean islatzen da, egitura esperimentala eta AlphaFold-en iragarpena gainjartzen direnean, edo hondakin baliokideetarako 30 Å-tik gorako desbideratzeetan, domeinu baten gainean gainjartzean. Giza eskalan, berregite anatomiko batean burua zilborraren parean jarrita balego bezala da. Analogia horrek azpimarratzen du zein larria izan daitekeen egiturazko biologian domeinu-arteko mihiztatze-akatsa, batez ere eredu horiek farmakoak edo antigorputzak diseinatzeko erabiltzen direnean, horietan funtsezkoa baita elkarrekintzako geometria. Beraz, ikerketa honek agerian uzten du AlphaFold iragartzeko tresna zehatza dela, konplexutasun txikiko egiturekin, baina ez du behar bezala modelatzen eremu batean domeinu bat baino gehiagoz osatutako proteinen antolamendua, bereziki eboluzio-murrizketa argiak falta direnean, edo datu-baseetan homologo gutxiko proteinak direnean.

Emaitza horiek zuzeneko ondorioak dituzte osasunean eta farmakoen diseinu arrazionalean. Proteina terapeutiko asko (antigorputzak, hartzaileak, entzimak) eremu funtzionalen arteko orientazio zehatzaren mende daude, eta horiek iragartzean egindako akatsek arriskuan jar ditzakete jomugen hautaketa, inhibitzaileen diseinua edo antigorputzen ingeniaritza. 

Ondorioz, lan honek gogorarazten du AAk proteina baten egitura errealetik desbidera daitezkeen eredu teorikoak sortzen dituela, eta datu esperimentalak lehenesteko beharra azpimarratzen du, bereziki testuinguru biomediko sentikorretan, hala nola immunoterapia berrien garapenean.

2. Unusual traits shape the architecture of the Ig ancestor molecule (Communications Biology, 2025)

Aurtengo martxoan argitaratutako bigarren artikulu batean, eta AEBko National Institute of Health adituekin lankidetzan, ikertzaileek Geodia cydonium itsas belakiaren antzinako bi Ig-like proteinen (SAML eta RTK) egitura kristalografikoen azterketa zorrotza aurkeztu zuten. Proteina horiek Metazoako leinu zaharrenetako baten ordezkari dira. Bi proteinek bi domeinu immunoglobulina dituzte tandemean.

Aurkikuntza nagusiak:

• N-terminal domeinuak arkitektura bakarra erakusten du, Ig mota ezagunetatik desberdina, eta horrek kategoria berri bat proposatzera eraman zuen: Early Variable (EV-set) domeinua.
• C-terminal domeinuak C1-set motako konfigurazioa hartzen du, orain arte ornodunentzat bakarrik jotzen zena. Horrek iradokitzen du gainazaleko hartzaile immunitarioen oinarrizko arkitektura sistema immune egokitzailea agertu baino askoz lehenago azaleratu zela.

Aurkikuntza horrek immunitate-sistemen egiturazko bilakaerari buruzko ikuspegi berri bat ematen du, eta antigorputzen edo TCR hartzaileen ingeniaritzarako proteina-armazoi berrien garapena inspira lezake. Gainera, naturak plataforma modular horiek duela ehunka milioi urtetik hona nola berrerabili dituen ulertzeak hartzaile sintetikoak diseinatzeko estrategiak bidera ditzake, eboluzioaren aldetik optimizatutako propietateak dituztenak, immunoterapian, diagnostikoan eta terapia zelularretan erabilgarriak direnak.

Ondorioak

Bi lan horiek antzinako proteina baten egituran oinarritzen dira, eta hainbat ikuspegitatik jorratzen dituzte egiturazko biologia modernoaren funtsezko alderdiak. Lehenengoak egungo iragarpen-ereduen mugak azaltzen ditu, testuinguru biomedikoetan dituzten arriskuei buruz ohartaraziz. Bigarrenak Ig domeinuen eboluzio-sustraiak aztertzen ditu, eta aditzera ematen du immunitate-aitorpenaren oinarrizko arkitektura sistema immune egokitzailearen aurrekoa dela.

Oro har, azterketa horiek immunitatearen jatorriaren gure ulermena aberasteaz gain, biomedikuntza modernoan aplikatzeko potentzial handia duten tresna kontzeptualak eta egiturazkoak eskaintzen dituzte, proteina terapeutikoen diseinutik hasi eta plataforma diagnostikoen garapeneraino.
 

Argazkiak: 

• 1. irudia: AlphaFold-ek aurreikusitako egitura-eredua (horia) eta X izpiek zehaztutako egitura (urdina) gainjarrita. Turkesa koloreko esferek bi ereduetako posizio atomiko baliokideak adierazten dituzte. Ikusten denez, 32 Å-ko desadostasuna dago, eta alde nabarmena dago aurreikuspen konputazionalaren eta X izpien difrakzioaren bidez lortutako proteinaren konformazio errealaren artean.
• 2. irudia: Irudiak zubi disulfuro kanonikoak (beheko panela) eta ez-kanonikoak (goiko panela) erakusten ditu, X izpien difrakzioaren bidez hautemandako konposizio alternatiboekin, Geodia cydonium-en SAML proteinan. Early Variable eta C1 motako immunoglobulina (Ig) motako domeinuak ikusten dira –azken horiek lehen aldiz ornodunak ez diren organismoetan identifikatu dira, gainera–, atomoak motaren arabera koloreztatuta (grisa: karbonoa, urdina: nitrogenoa, gorria: oxigenoa, horia: sufrea). Sare urdinak Navarrabiomed-eko ikertzaileek lortutako SAML kristalen X izpien difrakzioaren bidez lortutako seinalea adierazten du.