•  Los hallazgos de la Unidad de Cristalografía de Proteínas e Inmunología Estructural han sido difundidos en las revistas internacionales: Scientific Reports y Communications Biology.

La Unidad de Cristalografía de Proteínas e Inmunología Estructural de Navarrabiomed, liderada por Jacinto López Sagaseta, ha publicado recientemente una investigación en la que analiza de forma crítica las limitaciones actuales de la inteligencia artificial, en concreto AlphaFold, en la predicción estructural de proteínas. En un segundo trabajo, y en colaboración con investigadores del National Cancer Institute de EEUU, se describe el hallazgo de configuraciones moleculares desconocidas hasta ahora en organismos primitivos, lo que sugiere la aparición de elementos estructurales clave del sistema inmune adaptativo mucho antes de lo pensado. 

Los resultados, que han sido publicados en sendos artículos científicos en Scientific Reports y Communications Biology, ofrecen nuevos horizontes en el diseño y desarrollo de nuevas proteínas terapéuticas.

Además, la relevancia de estas investigaciones ha trascendido el ámbito académico local. Jacinto López Sagaseta, investigador que ha dirigido estos estudios, ha sido invitado como ponente para presentar estos hallazgos en la conferencia Protein & Antibody Engineering Summit 2025, que se celebrará en Lisboa el próximo mes de noviembre, y donde se dan cita expertos de centros de referencia como el MIT, Scripps, Roche o Genentech entre muchos otros. 


1. Severe deviation in protein fold prediction by advanced AI: a case study (Scientific Reports, 2025)

Este estudio evalúa críticamente las capacidades actuales de la inteligencia artificial en predicción estructural de proteínas, centrándose en AlphaFold. Utilizando la proteína SAML, procedente de la esponja marina Geodia cydonium y compuesta por dos dominios, los autores comparan la estructura predicha por AlphaFold con la determinada experimentalmente mediante cristalografía de rayos X.

Los investigadores observaron que si bien AlphaFold predice con alta precisión la estructura individual de cada dominio (RMSD < 0.9 Å), la herramienta de IA falla al predecir la orientación relativa de los dos dominios. Este resultado se confirmó incluso ampliando el espacio conformacional de plegamiento de la proteína en las predicciones de AlphaFold. Además, los investigadores lograron dos formas de cristalización de RTK, proteína similar a SAML. En ambas formas, el plegamiento de la proteína es idéntico, lo cual indica que la conformación cristalizada es robusta y un fiel reflejo de la conformación nativa. La desviación obtenida en las predicciones se ve reflejada en un RMSD superior a 7.7 Å cuando la estructura experimental y la predicción de AlphaFold se superponen, o en desviaciones por encima de los 30 Å para residuos equivalentes al realizar la superposición sobre uno de los dominios. A escala humana, es como si en una reconstrucción anatómica la cabeza estuviera colocada a la altura del ombligo. Esta analogía subraya cuán grave puede ser un error de ensamblaje interdominio en biología estructural, especialmente cuando se emplean estos modelos para diseñar fármacos o anticuerpos, donde la geometría precisa de interacción es fundamental. Por lo tanto, este estudio revela que AlphaFold, es una herramienta de predicción precisa con estructuras de baja complejidad, pero no modela adecuadamente la disposición en el espacio de proteínas compuestas por más de un dominio, en particular cuando faltan restricciones evolutivas claras, o se trata de proteínas con pocos homólogos en las bases de datos.

Estos resultados tienen implicaciones directas en salud y diseño racional de fármacos. Muchas proteínas terapéuticas (anticuerpos, receptores, enzimas) dependen de la precisa orientación entre dominios funcionales, y errores en su predicción pueden comprometer la selección de dianas, el diseño de inhibidores o la ingeniería de anticuerpos. 

En conclusión, este trabajo recuerda que la IA genera modelos teóricos que pueden desviarse de la estructura real de una proteína, y subraya la necesidad de priorizar datos experimentales, especialmente en contextos biomédicos sensibles como el desarrollo de nuevas inmunoterapias.


2. Unusual traits shape the architecture of the Ig ancestor molecule (Communications Biology, 2025)

En un segundo artículo publicado en marzo de este año, y en colaboración con expertos del National Institute of Health de EEUU, los investigadores presentan un estudio riguroso de las estructuras cristalográficas de dos proteínas Ig-like ancestrales (SAML y RTK) de la esponja marina Geodia cydonium, representantes de uno de los linajes más antiguos de Metazoa. Ambas proteínas presentan dos dominios inmunoglobulina en tándem.

Hallazgos principales:

• El dominio N-terminal exhibe una arquitectura única, distinta de los tipos Ig conocidos, lo que llevó a proponer una nueva categoría: el dominio Early Variable (EV-set).
• El dominio C-terminal adopta una configuración tipo C1-set, hasta ahora considerada exclusiva de vertebrados. Esto sugiere que la arquitectura básica de los receptores inmunitarios de superficie podría haber emergido mucho antes de la aparición del sistema inmune adaptativo.

Este descubrimiento aporta una nueva perspectiva sobre la evolución estructural de los sistemas inmunitarios, y podría inspirar el desarrollo de nuevos armazones proteicos para la ingeniería de anticuerpos o receptores TCR. Además, entender cómo la naturaleza ha reutilizado estas plataformas modulares desde hace cientos de millones de años puede orientar estrategias de diseño de receptores sintéticos con propiedades evolutivamente optimizadas, útiles en inmunoterapia, diagnóstico y terapias celulares.


Conclusiones

Ambos trabajos, centrados en la estructura de una proteína ancestral, abordan desde distintos ángulos aspectos clave en la biología estructural moderna. El primero expone las limitaciones de los modelos predictivos actuales, advirtiendo sobre sus riesgos en contextos biomédicos. El segundo explora las raíces evolutivas de los dominios Ig, sugiriendo que la arquitectura básica del reconocimiento inmunológico precede con mucho al sistema inmune adaptativo.

En conjunto, estos estudios no sólo enriquecen nuestro entendimiento del origen de la inmunidad, sino que ofrecen herramientas conceptuales y estructurales con gran potencial de aplicación en biomedicina moderna, desde el diseño de proteínas terapéuticas hasta el desarrollo de plataformas diagnósticas.
 

Pies de fotos: 

• Figura 1: Superposición del modelo estructural predicho por AlphaFold (amarillo) y la estructura determinada por rayos X (azul). Las esferas de color turquesa indican posiciones atómicas equivalentes en ambos modelos. Se observa una discrepancia de 32 Å, indicando una diferencia significativa entre la predicción computacional y la conformación real de la proteína obtenida mediante difracción de rayos X.
• Figura 2: La imagen muestra puentes disulfuro canónicos (panel inferior) y no canónicos (panel superior), con conformaciones alternativas detectadas mediante difracción de rayos X, en la proteína SAML de Geodia cydonium. Se observan dominios tipo inmunoglobulina (Ig) de tipo Early Variable y C1, identificados por primera vez en organismos no vertebrados, con los átomos coloreados por tipo (gris: carbono, azul: nitrógeno, rojo: oxígeno, amarillo: azufre). La red azul representa la señal obtenida mediante la difracción de rayos X de cristales de SAML obtenidos por los investigadores de Navarrabiomed.