Estos hallazgos evidencian diferencias entre hombres y mujeres en los mecanismos desencadenantes de la enfermedad y abren la puerta al estudio de dianas terapéuticas específicas que posibiliten un tratamiento personalizado del paciente.

Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de mortalidad y discapacidad a nivel mundial y suponen un gasto sanitario en aumento debido al envejecimiento de la población. En concreto, la estenosis aórtica severa degenerativa o calcificada (EAC) es la forma más frecuente de enfermedad de la válvula cardiaca, un estrechamiento que se produce en la válvula y que conlleva una calcificación y degeneración de la misma. Actualmente, no existe tratamiento farmacológico efectivo que altere la evolución de la enfermedad, siendo la cirugía de recambio valvular aórtico la única vía para mejorar los síntomas y la supervivencia a largo plazo.
La prevalencia de la EAC se estima en torno al 3,4% en pacientes mayores de 75 años, y aumenta notablemente con la edad. Se calcula que en España hay unas 145.469 personas con EAC teniendo en cuenta solo al grupo mayor de 75 años¹.

Con el objetivo de frenar la evolución de la enfermedad y evitar la cirugía, en 2016 el Centro de Investigación Biomédica de Navarra (Navarrabiomed) y el Hospital Universitario de Navarra (HUN) iniciaron el estudio de los mecanismos implicados en el desarrollo de esta patología. Los resultados de su investigación, publicados en Frontiers in Cardiovascular Medicine, concluyen que los factores desencadenantes de la enfermedad de las válvulas aórticas son diferentes en hombres y mujeres y, por tanto, abren la puerta a la medicina personalizada mediante el estudio de dianas terapéuticas específicas por sexo que posibiliten un tratamiento individualizado del paciente.

Los autores del trabajo son Natalia López-Andrés, Investigadora Principal de la Unidad de Cardiología Traslacional de Navarrabiomed; Lara Matilla, Mattie Garaikoetxea, Amaya Fernández-Celis, Alicia Gainza y Eva Jover, todos investigadores de esta unidad. Por parte del HUN el equipo lo forma Vanessa Arrieta, Amaia García-Peña y Adela Navarro, cardiólogas del Área del Corazón; Virginia Álvarez, Jefa del Área del Corazón, y Rafael Sádaba, cirujano cardiaco.  

Investigación con dimensión de género

Estudios clínicos anteriores al estudio muestran que las válvulas de hombres y mujeres son diferentes, pero entonces no se conocían muy bien las causas e implicaciones de esas diferencias. Para un mismo grado de severidad de la EAC, las mujeres presentan menor grado de calcificación y mayor fibrosis valvular que los hombres. Además, la EAC está asociada a otras enfermedades importantes que agravan el pronóstico del paciente, como la diabetes y la insuficiencia renal crónica.

Esta información fue decisiva para considerar la dimensión de género en el proyecto: “confirmamos los resultados que se habían encontrado en las pruebas clínicas analizando válvulas donadas por pacientes operados en el HUN en las que describimos un aumento de tejido calcificado en los hombres respecto de las mujeres”, explica la Dra. López-Andrés, Investigadora Principal de la Unidad de Cardiología Traslacional de Navarrabiomed, que subraya la generosidad de estas personas al donar sus tejidos para investigación y posibilitar así que quizás otras personas no tengan que someterse a una intervención en el futuro. “Pensamos que si las válvulas aórticas en estadio final, antes de operarse el paciente, parecen distintas a nivel clínico, quizá también podían serlo a nivel molecular y celular. Y, efectivamente, lo son.”

Características del estudio

La investigación se ha desarrollado entre 2016 y 2021 financiada por el Instituto de Salud Carlos III en dos Convocatorias del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) y ha caracterizado por primera vez los mecanismos celulares y moleculares relacionados con el sexo de marcadores que originan el daño valvular y que conllevan que la persona enferme y tenga que recambiarse la válvula.

Para ello, se ha reclutado a un total de 238 pacientes con estenosis aórtica severa remitidos al HUN para sustitución quirúrgica de la válvula aórtica desde junio de 2013 hasta octubre de 2020. De esos 238, el 39,1% correspondían a mujeres, un dato esperado puesto que las mujeres enferman menos de estenosis aórtica que los hombres y además lo hacen a una edad más avanzada: en concreto, la media se sitúa en 77 años frente a los 73 años en estos. Según la Dra. Natalia López-Andrés, “los análisis realizados también confirman que las válvulas aórticas de las mujeres se encontraban en mejor estado que las de los hombres”.

Medicina personalizada: el enfoque a medida del paciente

Los resultados de la investigación sugieren que los mecanismos implicados en la enfermedad aórtica son diferentes en hombres y mujeres, al proporcionar nuevos conocimientos moleculares y celulares para el desarrollo de estrategias específicas de sexo dirigidas a procesos desencadenantes de la enfermedad diferenciales que contribuyen a la estenosis aórtica.

El tejido de las válvulas aórticas de mujeres presentó menos calcificación, inflamación, estrés oxidativo, apoptosis y remodelación mejorada de la matriz extracelular. Por tanto, este es radicalmente diferente al tejido del hombre, que destaca por estar mucho más calcificado. Estos hallazgos sugieren que los tratamientos farmacológicos que se diseñen para frenar la progresión de la enfermedad deberían ser distintos. “Si las válvulas son distintas es porque los mecanismos que han desencadenado la enfermedad también lo son. Si pretendemos tratar esa enfermedad en el origen para que la válvula no llegue a deteriorarse y no tenga que recambiarse, la farmacología que debe utilizarse será distinta también. No podemos buscar un único tratamiento para todos, porque quizás no sea efectivo”, subraya la Dra. López-Andrés. Los resultados de este estudio han sido presentados en el Congreso de la sociedad de Válvulas Cardíacas (Heart Valve Society) celebrado en Miami entre el 2 y el 5 de marzo de 2022. Asimismo, la investigación dirigida por la Dra Natalia López-Andrés ha recibido los premios a las mejores comunicaciones en las categorías de “Ciencia básica” y “Válvula aórtica” en dicho congreso por los avances que suponen las investigaciones en la estenosis aórtica.

La siguiente fase, que ya ha recibido financiación por parte del Departamento de Salud de Gobierno de Navarra, se centrará en la búsqueda de tratamientos farmacológicos que puedan bloquear el inicio de esas diferencias y el desarrollo y progresión de dos enfermedades asociadas muy importantes como son la diabetes y el daño renal crónico, abriendo nuevas posibilidades para el manejo terapéutico de estos pacientes.
En conjunto, los resultados de la investigación evidencian la importancia de considerar la dimensión de género como una variable experimental potencial a tener en cuenta al estudiar nuevos enfoques terapéuticos que abran la puerta al desarrollo de tratamientos más efectivos, específicos e individualizados para el paciente.

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  ¹ Fuente: Sociedad Europea de Cardiología