Luisa Chocarro de Erauso, investigadora predoctoral de la Unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed – IdISNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad Pública de Navarra el viernes, 7 de febrero, a las 10:30 h, en el salón de actos de Navarrabiomed.

El trabajo doctoral, que lleva por título “Study of PD-1/LAG-3 signaling in T cells and development of therapeutic strategies to counteract PD-1/LAG-3 mediated resistance to cancer immunotherapy”, ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección de los doctores David Escors y Grazyna Kochan, responsables de la Unidad de Oncoinmunología de Navarrabiomed.
 

Investigación desarrollada

Las inmunoterapias basadas en el bloqueo de PD-L1/PD-1 han revolucionado el tratamiento del cáncer en la última década. Sin embargo, un gran número de pacientes no responde al tratamiento porque un tipo de células inmunitarias, los linfocitos T, no funcionan correctamente para destruir al tumor ocasionando graves problemas clínicos. 

Durante su tesis doctoral, la investigadora se ha centrado en estudiar los mecanismos de resistencia a la inmunoterapia contra el cáncer y en desarrollar estrategias terapéuticas novedosas para contrarrestarlos. En concreto, se han estudiado los mecanismos de señalización de dos moléculas de control inmunitario, llamadas PD-1 y LAG-3, que se expresan en los linfocitos T de los pacientes con cáncer e inhiben su capacidad antitumoral. 

Esta tesis identifica como funcionan PD-1 y LAG-3 a nivel molecular para causar la disfuncionalidad de los linfocitos en los pacientes con cáncer. Para ello, se ha analizado el impacto de la señalización de PD-1/LAG-3 sobre el proteoma y fosfoproteoma de los linfocitos T. Además, se han explorado enfoques terapéuticos para contrarrestar la resistencia mediada por ambas moléculas, identificando dianas moleculares con potencial terapéutico para contrarrestar la resistencia a inmunoterapia mediada por PD-1 y LAG-3. La combinación de inhibidores frente a una de estas moléculas identificadas, CBL-B, junto con inmunoterapia anti-PD-1/anti-LAG-3 demuestra revertir la resistencia al tratamiento y ser eficaz en modelos de cáncer de pulmón. 

En conjunto, esta tesis amplía la comprensión de la resistencia intrínseca a la inmunoterapia, identifica mecanismos clave de señalización de PD-1/LAG-3 y proporciona nuevas dianas terapéuticas para contrarrestar la resistencia mediada por PD-1/LAG-3. Estos resultados permitirán entender mejor los complejos mecanismos que subyacen a la resistencia a inmunoterapia y desarrollar terapias dirigidas que contrarresten esos mecanismos con el objetivo de que un mayor número de pacientes con cáncer se pueda beneficiar del tratamiento. 
 

Financiación y difusión de resultados

Luisa Chocarro ha sido financiada por el ISCIII con un contrato predoctoral PFIS para el desarrollo de su tesis doctoral, y con una ayuda de movilidad M-AES para realizar una estancia doctoral internacional de seis meses en University College London (UCL). La investigación ha sido posible gracias a la financiación de la Asociación Española Contra el Cáncer, del ISCIII, del Gobierno de Navarra y de la Unión Europea.

La investigadora es autora de 29 publicaciones científicas internacionales revisadas por pares (11 artículos y 18 revisiones), de las cuales en 10 es primera autora y en 3 autora de correspondencia. Parte de los resultados de su tesis han sido publicados en la revista internacional EMBO Molecular Medicine. Ver artículo publicado en julio de 2024: PD-1/LAG-3 co-signaling profiling uncovers CBL ubiquitin ligases as key immunotherapy targets.

Asimismo, ha difundido sus resultados en numerosos congresos internacionales, entre los que destacan los congresos anuales de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO). Además, ha recibido la beca ESMO Merit Travel Grant para presentar una comunicación oral en el congreso Molecular Analysis for Precision Oncology Congress 2024 (Londres), la Early Career Scientist Grant de Hello Bio y la beca de movilidad de la UPNA para presentar su trabajo en los congresos ESMO 2024 (Barcelona) y 2022 (París); y en ambos fue galardonada con el premio a mejor póster de ciencia básica.