Xabier Martinez de Morentin Iribarren, investigador predoctoral de la Unidad de investigación de Bioinformática traslacional de Navarrabiomed-IdiSNA realizará la lectura de su tesis doctoral por la Universidad de Navarra el lunes, 17 de julio, a las 10:30 h, en el salón de actos del CIMA.

El trabajo doctoral, que lleva por título “Unravelling the potential of single-cell analysis in biomedical research: expanding horizons in neurogenesis and melanoma and overcoming current analytical limitations through deep-learning-based method development”¹ ha sido desarrollado en Navarrabiomed bajo la dirección de los doctores David Gómez Cabrero, Investigador principal de la Unidad de Bioinformática traslacional de Navarrabiomed, y Felipe Prósper Cardoso, Director del Área de Terapia Celular y co-director del Servicio de Hematología y Hemoterapia de la Clínica Universidad de Navarra (CUN).

Desarrollo de la investigación

El conocimiento biológico y biomédico avanza en paralelo a los avances tecnológicos. Un desarrollo reciente – apenas una década – fue la generación de protocolos de perfiles de célula única y tecnologías asociadas.  Estos protocolos iniciales se han mejorado desde entonces para permitir el perfilado de células individuales a escala masiva. La aplicación de tecnologías de célula única ha desencadenado una revolución científica en biomedicina. 

Una faceta de esta revolución es su aplicación a la investigación traslacional. Por ejemplo, ha permitido comprender mejor la heterogeneidad tumoral, la caracterización de la diferenciación hematopoyética sana y enferma o la identificación de células humanas relevantes como posibles puntos de entrada para la COVID-19. Pero existen miles de proyectos de investigación traslacional que aprovechan el perfilado de células únicas. Esta tesis doctoral analiza dos de ellos.

El primer trabajo ha sido la identificación de biomarcadores que predicen la respuesta a la terapia de bloqueo de PD-1 en pacientes con melanoma. Asimismo, se ha descubierto que ciertas relaciones entre CD4+ y monocitos, así como algunos biomarcadores de superficie que son altamente transferibles a la clínica, son capaces de discriminar la respuesta positiva o negativa al tratamiento anti-PD-1. Como en el caso del gen codificante S100A9, que muestra mayor expresión en los pacientes no respondedores en el tipo celular de monocitos.

El segundo, ha tenido como objetivo comprender los efectos de la acumulación gradual de beta amiloide en la neurogénesis, proporcionando nuevos conocimientos sobre la enfermedad de Alzheimer. En este trabajo, se ha caracterizado la neurogénesis en las células control y estudiado la intervención en una situación que simula la enfermedad de Alzheimer. Se han caracterizado los genes potencialmente implicados en esta enfermedad y la etapa de diferenciación en la que se producen en relación con la condición de control.

Por otro lado, esta revolución científica relacionada con la generación de protocolos de perfiles de célula única ha provocado la necesidad de desarrollar nuevas metodologías de análisis de datos, como la agrupación celular, la anotación celular, la identificación de redes reguladoras de genes y el ordenamiento temporal de las células, entre otros. 

Asimismo, en el marco de esta investigación doctoral, se han desarrollado nuevos métodos multiómicos que explotan las múltiples capas de información generadas por cada célula individual. El resultado fue la publicación de dos métodos: LIBRA y scAEGAN que proponen nuevos modelos basados en deep-learning para integrar y predecir datos de tecnologías de célula única. Los estudios comparativos han demostrado un rendimiento superior en comparación con otros modelos en uso en el momento de este trabajo.

Difusión de resultados

Esta investigación ha dado lugar a varias publicaciones científicas: en 2021, en la revista Journal for ImmunoTherapy of Cancer, Predicting anti-PD-1 responders in malignant melanoma from the frequency of S100A9+ monocytes in the blood y en 2023, en la revista Quantitative Biology, LIBRA: an adaptative integrative tool for paired single-cell multi-omics data y en la revista PLoS One,  scAEGAN: Unification of single-cell genomics data by adversarial learning of latent space correspondences.

El método de LIBRA también se ha presentado en el congreso Single Cell Genomics 2022 (Utrecht, The Netherlands) con el poster LIBRA: an adaptative integrative tool for paired single-cell multi-omics data.
 

1. “Descifrar el potencial del análisis de células únicas en la investigación biomédica: ampliar horizontes en neurogénesis y melanoma y superar las limitaciones analíticas actuales mediante el desarrollo de métodos basados en el deep-learning”